Медицинский эксперт статьи
Новые публикации
Генетическое обследование
Последняя редакция: 23.04.2024
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Генетическое обследование может использоваться в случае риска появления того или иного генетического нарушения в семье. Такое тестирование приемлемо только в том случае, когда хорошо изучена структура генетического наследования нарушения, возможна эффективная терапия и применены надежные, достоверные, высокочувствительные, специфические и безвредные методы анализа. Преобладание в определенном поколении должно быть достаточно высоким для оправдания усилий, затраченных на проведение тестов.
Генетическое тестирование может иметь целью идентификацию гетерозигот-носителей гена рецессивного нарушения, но при этом его не выражающего (например, болезнь Тея-Сакса у евреев ашкенази, серповидно-клеточная анемия у негров, талассемия у нескольких этнических групп). Если гетерозиготной парой является также гетерозигота, супруги находятся в зоне риска рождения больного ребенка.
Тесты могут быть необходимы до того, как проявятся симптомы в том случае, если в истории семьи имело место мажорированно наследовавшееся нарушение, которое проявляется в более поздний период жизни (например, болезнь Хантингтона, рак молочной железы). Тестирование определяет степень риска развития нарушения, а значит, человек в дальнейшем может принять превентивные меры. Если тест показал, что человек является носителем нарушения, то он также может принять решения, касающиеся рождения потомства.
Предродовое тестирование может также включать амниоцентез, взятие пробы ворсин хориона, анализ крови пуповины, анализ материнской крови, анализ материнской сыворотки, или эмбрионального воплощения. Распространенными причинами для предродового обследования являются возраст роженицы (старше 35); семейная история нарушения, которая может диагностироваться с помощью предродовых методик; отклонения от нормы в результатах анализа материнской сыворотки, а также определенные симптомы, проявляющиеся в период беременности.
Обследование новорожденных позволяет применение профилактики (специальной диеты или терапии замены) фенилпировиноградной олигофрении, галактозного диабета и гипотиреоза.
Создание семейной генеалогии. В генетической консультации широко применяется создание семейной генеалогии (генеалогического древа). При этом используются условные символы, обозначающие членов семьи и дающие необходимую информацию о состоянии их здоровья. Некоторые семейные нарушения с идентичными фенотипами имеют несколько моделей наследования.
[Митохондиальные нарушения ДНК
Митохондрия содержит уникальную округлую хромосому, которая несет информацию о 13 протеинах, различных РНК и нескольких регулятивных ферментах. Однако информация о более чем 90 % митохондриальных протеинов содержится в ядерных генах. Каждая клетка имеет в своем составе несколько сотен митохондрий в своей цитоплазме.
Митохондриальные нарушения могут проистекать от митохондриальных аномалий или аномалий ядерных ДНК (например, разрушений, дупликаций, мутаций). Ткани высокой энергии (например, мускулы, сердце, мозг) находятся в зоне особого риска нарушения функций по причине митохондриальных аномалий. Различные типы нарушения функций тканей коррелируют с определенными митохондриальными аномалиями ДНК.
Митохондриальные аномалии проявляются при многих распространенных нарушениях, к примеру, при некоторых разновидностях болезни Паркинсона (которые могут вызывать обширные митохондриальные делеционные мутации в клетках подкорковых узлов) и многих других видах нарушений работы мышц.
Аномалии митохондрии ДНК определяются наследованием с материнской стороны. Вся митохондрия наследуется от цитоплазмы яйцеклетки, поэтому все потомство больной матери находится в зоне риска унаследовать нарушение, но при этом нет никакого риска унаследовать нарушение от больного отца. Разнообразие клинических проявлений является правилом, которое может частично объясняться вариативностью сочетаний унаследованных мутаций и нормальных митохондриальных геном (гетероплазма) клеток и тканей.
Митохондриальные нарушения
|
Нарушение |
Описание |
|
Хроническая прогрессивная наружная офтальмоплегия |
Прогрессивный паралич внеглазных мускулов, которому обычно предшествует билатеральное, симметричное, прогрессивное опущение, начинающееся за месяцы или годы до паралича |
|
Синдром Кирнса-Сэйра |
Мультисистемныи вариант хронической прогрессивной наружной офтальмоплегии, который также вызывает блокировку сердца, пигментную дегенерацию сетчатки и дегенерацию ЦНС |
|
Наследственная оптическая невропатия Лебера |
Непостоянная, но часто разрушительная билатеральная потеря зрения, которая чаще всего происходит в подростковом возрасте по причине точечной мутации в митохондрии ДНК |
|
Синдром Меррфа |
Миоклонический эпилептический припадок, шероховатые красные волокна, слабоумие, атаксия и миопатия |
|
Синдром Меласса |
Митохондриальная энцефаломиопатия, лактоцидоз и приступы, похожие на инсульт |
|
Синдром Пирсона |
Сидеробластная анемия, недостаточность поджелудочной железы и прогрессирующая болезнь печени, которая начинается в первые месяцы жизни и часто заканчивающаяся смертью ребенка |
Дефекты одного гена
Генетические расстройства, которые вызваны нарушением только в одном гене («менделевские нарушения»), являются самыми простыми для анализа и наиболее полно изученными на настоящий момент. Наука описала многие специфические нарушения подобного рода. Дефекты одного гена могут быть аутосомными, или сцепленными с Х-хромосомой, доминантными или рецессивными.
Аутосомный доминантный признак
Только одна аутосомная аллель гена необходима для выражения аутосомной доминантной черты; это значит, что происходит поражение гетерозиготы и гомозиготы аномального гена.
В общем, здесь применимы следующие правила:
- У больного человека - больной родитель.
- Гетерозиготный больной родитель и здоровый родитель имеют, в среднем, одинаковое количество больных и здоровых детей; это значит, что риск развития заболевания составляет 50 % для каждого ребенка.
- Здоровые дети больного родителя не передают черту своим потомкам.
- Мужчины и женщины подвержены одинаковому риску развития болезни.
Аутосомный рецессивный признак
Для выражения аутосомной рецессивной черты необходимы две копии аномальной аллели. У некоторых поколений процент гетерозигот (носителей) высокий из-за эффекта инициатора (т.е. группа была начата несколькими людьми, один из которых был носителем) или из-за того, что носители имеют селективное преимущество (например, гетерозиготность при серповидно-клеточной болезни защищает от малярии).
В общем, применяются следующие правила наследования:
- Если у здоровых родителей родился больной ребенок, оба родителя гетерозиготны и, в среднем, один из четырех их детей будет болен, один из двух гетерозиготный, а один из четырех - здоров.
- Все дети больного родителя и генотипически нормальный человек являются фенотипически нормальными гетерозиготами.
- В среднем, 1/2 детей больного человека и один гетерозиготный носитель подвергаются заражению, в 1/3 являются гетерозиготными.
- Все дети двоих больных родителей заболеют.
- Мужчины и женщины подвержены в одинаковой степени риску заражения.
- Носители гетерозигот фенотипически нормальны, но являются проводниками черты. Если черта порождается дефектом специфического белка (например, энзимы), гетерозиготный человек обычно обладает ограниченным количеством этого белка. Если нарушение известно, при помощи молекулярных генетических приемов возможна идентификация гетерозиготных, фенотипически нормальных людей.
Родственники скорее других унаследуют ту же мутантную аллель, по этой причине браки между близкими родственниками (единокровность) увеличивают вероятность появления больных детей. У пары родитель-ребенок или брат-сестра риск родить больного ребенка увеличивается за счет наличия 50 % одинаковых генов.
Доминанта, сцепленная с Х-хромосомой
Сцепленные с Х-хромосомой доминантные черты содержатся в Х-хромосоме. Большинство из них очень редки. Обычно мужчины заражаются сильнее, однако женщины, которые носят только одну аномальную аллель, также заражаются, только менее серьезно.
В общем, применяются следующие правила наследования:
- Больной мужчина передает черту всем своим дочерям, но не сыновьям; однако, если больной мужчина женится на больной женщине, у них может родиться больной сын.
- Больные гетерозиготные женщины передают черту половине своих детей, без учета пола.
- Больные гомозиготные женщины передают черту всем своим детям.
- В 2 раза больше больных женщин, нежели мужчин, носят черту, если только она не вызвала смерть у мужчин.
Наследование доминанты, сцепленной с Х-хромосомой, может с трудом отличаться от аутосомного доминантного наследования, если не использовать молекулярные тесты. Для этого необходимы большие родословные с условием повышенного внимания к детям больных родителей, так как передача черты от мужчины к мужчине исключает сцепление с Х-хромосомой (мужчины передают своим сыновьям только Y-хромосомы). Некоторые расстройства сцепленной с Х-хромосомой доминанты вызывают смертность у мужчин.
Сцепленный с Х-хромосомой рецессивный ген
Сцепленные с Х-хромосомой рецессивные черты содержатся в Х-хромосо-ме.
В общем, применяются следующие правила наследования:
- Почти все больные являются представителями мужского пола.
- Гетерозиготные женщины обычно фенотипически нормальны, но как носители могут передавать аномалию своим детям (однако черта может представлять собой новую мутацию в организме мужчины).
- Больной мужчина никогда не передает эту черту своим сыновьям.
- Все дочери больного мужчины являются носителями черты.
- Женщина-носитель передает черту половине своих сыновей.
- Черта не передается дочерям матери-носителя (если только они не унаследовали черту - например, дальтонизм - от своего отца), но половина из них являются носителями.
Больная женщина обычно должна являться обладательницей аномального гена в обеих Х-хромосомах (гомозигота) для того, чтобы черта получила выражение, т. е. у нее больной отец и мать с мутацией в гетерозиготе или гомозиготе.
Иногда ген получает некоторое выражение у женщин, гетерозиготных по мутациям, связанным с Х-хромосомой, но такие женщины очень редко поражаются настолько серьезно, насколько это происходит у мужчин, обладающих лишь одной парой генов (полузиготных). Гетерозиготные женщины могут заболеть в том случае, если произойдет структурная хромосомальная перестройка (например, транслокация Х-аутосомы, отсутствие или разрушение Х-хромосомы) или искаженная Х-инактивация. Последняя имеет место на ранней ступени развития; обычно она предполагает случайную, но равновесную инактивацию X-хромосомы, унаследованной от отца или от матери. Иногда, однако, наибольшая доля инактивации происходит в Х-хромосоме, наследуемой от одного родителя; это явление и получило название искаженной Х-инактивации.
Кодоминантность
При кодоминантном наследовании фенотип гетерозигот отличен от фенотипа обеих гомозигот. Каждая аллель в генетической локусе обычно содержит ярко выраженный эффект. Например, кодоминантность распознается в антигенах группы крови (например, АВ, MN), лейкоцитных антигенах (например, DR4, DR3), белках сыворотки, имеющих различную мобильность электрофореза (например, альбумин, тактильный глобулин), и в ферментных процессах (например, параоксоназ).
Многофакторное наследование
Многие черты (например, рост) распределены вдоль параболообразного изгиба (нормальное распределение); подобное распределение согласовано с полигенным определением черты. Каждая черта добавляет нечто или отнимает нечто у черты вне зависимости от других генов. При таком распределении очень малое количество людей обнаруживают крайности, а большинство находятся посередине, так как людям не свойственно наследование многочисленных факторов, действующих в одном направлении. Различные факторы окружающей среды, ускоряющие или замедляющие конечный результат, способствуют нормальному распределению.
Многие относительно распространенные врожденные нарушения и семейные болезни являются результатом многофакторного наследования. У больного человека расстройство представляет собой сумму факторов генетики и окружающей среды . Риск развития такой черты значительно выше у родственников первой степени (обладают 50 % генов больного человека), чем у более дальних родственников, которые, скорее всего, унаследуют лишь несколько аномальных генов.
Распространенные нарушения, вызванные многообразием факторов, охватывают гипертензию, артеросклероз, сахарный диабет, рак, болезни спинного мозга и артрит. Многие специфические гены поддаются диагностике. Генетически обусловленные факторы предрасположенности, включающие семейную историю, биохимические и молекулярные параметры, могут способствовать идентификации людей, подверженных риску развития болезни, для принятия превентивных мер.
Нетрадиционное наследование
Мозаичность. Мозаичность - это наличие 2 или более клеточных линий, отличающихся генотипом или фенотипом, но восходящих к одной и той же зиготе. Вероятность мутации высока во время деления клетки в любом крупном многоклеточном организме. Каждый раз, когда происходит клеточное деление, в геноме, по подсчетам, наблюдается 4 или 5 изменений. Таким образом, любой крупный многоклеточный организм имеет субклоны клеток со слегка различающимся генетическим составом. Эти соматические мутации - мутации, произошедшие во время митотического деления клетки - могут не привести к появлению ярко выраженной черты или болезни, но могут быть классифицированы как нарушения, к которым приводят фрагментарные изменения. Например, синдром МакКьюн-Олбрайта вызывает фрагментарные диспластические изменения в кости, нарушения эндокринной гланды, фрагментарные пигментные изменения и, в очень редких случаях, нарушения работы сердца или печени. Если бы подобная мутация произошла во всех клетках, это вызвало бы раннюю смерть, однако мозаики (химеры) выживают по той причине, что нормальные ткани поддерживают работу аномальных тканей. Иногда родитель с нарушением одного гена кажется обладателем слабой формы болезни, но на самом деле является мозаиком. Потомство может быть поражено в более тяжелой форме, если они наследуют эмбриональную клетку с мутацией в аллели и, следовательно, получают аномалию в каждой клетке. Хромосомальная мозаичность проявляется у некоторых эмбрионов и может быть обнаружена в плаценте посредством взятия образцов ворсин хориона. Большинство эмбрионов и плодов, имеющих хромосомные нарушения, подвержены спонтанному выкидышу. Однако наличие нормальных клеток на ранних стадиях развития может поддерживать некоторые хромосомные нарушения, позволяя ребенку родиться живым.
Геномный импринтинг. Геномный импринтинг - это дифференцированное выражение генетического материала в зависимости от того, унаследован он от матери или от отца. Различие в выражении проистекает от различной активации гена. Геномный импринтинг зависит от ткани и стадии развития. Двуаллельное, или унаследованное от обоих родителей выражение аллели, может иметь место в некоторых тканях, при этом выражение аллели, унаследованное от одного родителя, происходит в других тканях. В зависимости от того, является ли генетическое проявление унаследованным от матери или от отца, может возникнуть новый синдром, если ген был геномно имприн-тирован. Особое внимание следует обращать на геномный импринтинг в том случае, если нарушения или болезни были переданы через поколение.
Дисомия одного из родителей. Дисомия одного из родителей происходит, когда две хромосомы пары наследуются только от одного родителя. Это случается крайне редко и, как принято считать, связано с трисомным освобождением. Это значит, что зигота первоначально имела три хромосомы, но одна из них была потеряна, что привело к рассматриваемой дисомии в одной трети случаев. При этом могут проявиться эффекты импринтинга, так как отсутствует информация о втором родителе. Также, если имеются копии одной и той же хромосомы (изодисомия), которые содержат аномальную аллель аутосомного рецессивного нарушения, больные люди подвержены риску заражения последним даже несмотря на то, что носителем его является только один родитель.
Триплетные (тринуклеотидные) повторящиеся расстройства. Нуклеотидный триплет возникает часто и иногда имеет много повторений. Случается так, что число триплетов в гене растет из поколения в поколение (нормальный ген имеет относительно мало триплетных повторений). Когда ген передается от одного поколения другому или иногда это происходит в результате деления клеток в теле, триплетное повторение может разрастаться и увеличиваться, препятствуя нормальному функционированию гена. Такое увеличение возможно обнаружить в ходе молекулярных исследований, этот тип генетического изменения не является обычным, но имеет место при некоторых нарушениях (например, дистрофическая миотония, хрупкая X-олигофрения), особенно тех, которые связаны с ЦНС (например, болезнь Хантингтона).
Антиципация (предвосхищение). Антиципация происходит в том случае, когда болезнь имеет раннюю фазу начала и более ярко выражена в каждом последующем поколении. Антиципация может происходить, когда родитель является мозаиком (химерой), а ребенок имеет полную мутацию во всех клетках. Также она способна проявиться в триплетном повторяющемся расширении, если количество повторений, а следовательно, и тяжесть поражения фенотипа возрастает с каждым последующим потомством.
Использованная литература