Медицинский эксперт статьи
Новые публикации
Холестаз - Патогенез
Последняя редакция: 23.04.2024
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Патогенез холестаза при механической обструкции камнем или стриктуре протоков очевиден. Лекарства, гормоны, сепсис вызывают поражение цитоскелета и мембраны гепатоцита.
Как известно, процесс образования желчи включает следующие энергозависимые транспортные процессы:
- захват гепатоцитами компонентов желчи (желчных кислот, органических и неорганических ионов);
- перенос их через синусоидальную мембрану внутрь гепатоцитов;
- экскреция черезканальцевую мембрану в желчный капилляр.
Транспорт компонентов желчи зависит от нормального функционирования специальных белков-переносчиков синусоидальной и канальцевой мембран.
В основе развития внутрипеченочного холестаза лежат нарушения транспортных механизмов:
- нарушение синтеза транспортных белков или их функции под влиянием этиологических факторов;
- нарушение проницаемости мембран гепатоцитов и желчных канальцев;
- нарушение целостности канальцев.
При внепеченочном холестазе ведущая роль принадлежит нарушению оттока желчи и повышению давления в желчных протоках.
Вследствие указанных процессов наступает холестаз и компоненты желчи получают возможность в избытке поступать в кровь.
Изменения текучести мембраны и активности Na+, K+-АТФазы могут сопровождаться развитием холестаза. Этинилэстрадиол снижает текучесть синусоидальных плазматических мембран. В эксперименте на крысах влияние этинилэстрадиола может быть предотвращено введением S-аденозилметионина - донора метильной группы, влияющего на текучесть мембран. Эндотоксин Esherichia coli ингибирует активность Na+, K+-АТФазы, по-видимому, действуя подобно этинилэстрадиолу.
Целостность канальцевой мембраны может быть нарушена при повреждении микрофиламентов (ответственных за тонус и сокращения канальцев) или плотных контактов. Холестаз при воздействии фаллоидина обусловлен деполимеризацией актина микрофиламентов. Хлорпромазин также влияет на полимеризацию актина. Цитохалазин В и андрогены оказывают повреждающее действие на микрофиламенты, снижая сократительную способность канальцев. Разрыв плотных контактов (под влиянием эстрогенов и фаллоидина) приводит к исчезновению разграничительного барьера между гепатоцитами и прямому попаданию крупных молекул из кровотока в канальцы, регургитации растворённых веществ жёлчи в кровь. Необходимо отметить, что один и тот же агент может влиять на несколько механизмов образования жёлчи.
[Возможные клеточные механизмы холестаза
|
Липидный состав/текучесть мембран |
Меняются |
|
Na+, K+-АТФаза/другие транспортные белки |
Ингибируются |
|
Цитоскелет |
Разрушается |
|
Целостность канальцев (мембран, плотных контактов) |
Нарушается |
Везикулярный транспорт зависит от микротрубочек, целостность которых может нарушаться под действием колхицина и хлорпромазина. При неадекватной экскреции жёлчных кислот в канальцы или утечке их из канальцев нарушается ток жёлчи, зависимый от жёлчных кислот. Этому же способствует нарушение энтерогепатической циркуляции жёлчных кислот. Циклоспорин А ингибирует АТФ-зависимый транспортный белок для жёлчных кислот канальцевой мембраны.
Изменения тока жёлчи наблюдаются при поражении протоков, вызванном воспалением, деструкцией эпителия, однако эти изменения носят скорее вторичный, чем первичный характер. Требует дальнейшего изучения роль нарушений регулятора трансмембранной проводимости эпителиальных клеток протоков при кистозном фиброзе. При первичном склерозирующем холангите генные мутации наблюдаются не чаще, чем в контрольной группе.
Некоторые жёлчные кислоты, накапливающиеся при холестазе, могут повреждать клетки и усиливать холестаз. Приём менее токсичных жёлчных кислот (тауроурсодезоксихолевой) оказывает защитное действие. При воздействии на гепатоциты крыс гидрофобных жёлчных кислот (таурохенодезоксихолевой кислоты) наблюдается образование бескислородных радикалов в митохондриях. Повреждение гепатоцитов уменьшается при перемещении канальцевых транспортных белков для жёлчных кислот в базолатеральную мембрану, в результате чего меняются полярность гепатоцита и направленность транспорта жёлчных кислот, предотвращается накопление жёлчных кислот в цитоплазме.
Патоморфология холестаза
Некоторые изменения обусловлены непосредственно холестазом и зависят от его длительности. Морфологические изменения, характеризующие те или иные заболевания, сопровождающиеся холестазом, приведены в соответствующих главах.
Макроскопически печень при холестазе увеличена, зелёного цвета, с закруглённым краем. На поздних стадиях видны узлы на поверхности.
При световой микроскопии наблюдается выраженный билирубиностаз в гепатоцитах, клетках Купффера и канальцах зоны 3. Могут выявляться «перистая» дистрофия гепатоцитов (обусловленная. по-видимому, накоплением жёлчных кислот), пенистые клетки, окружённые скоплениями мононуклеарных клеток. Некрозы гепатоцитов, регенерация и узловая гиперплазия выражены минимально.
В портальных трактах зоны 1 обнаруживается пролиферация дуктул вследствие митогенного влияния жёлчных кислот. Гепатоциты превращаются в клетки жёлчных протоков и формируют базальную мембрану. Реабсорбция компонентов жёлчи клетками протоков может сопровождаться образованием микролитов./P>
При обструкции жёлчных протоков изменения гепатоцитов развиваются очень быстро. Признаки холестаза выявляются через 36 ч. Вначале наблюдается пролиферация жёлчных протоков, позднее развивается фиброз портальных трактов. Примерно через 2 нед степень изменений в печени уже не зависит от продолжительности холестаза. Жёлчные озёрца соответствуют разрывам междольковых жёлчных протоков.
При восходящем бактериальном холангите выявляются скопления полиморфноядерных лейкоцитов в жёлчных протоках, а также в синусоидах.
Фиброз развивается в зоне 1. При разрешении холестаза фиброз подвергается обратному развитию. При расширении фиброза зоны 1 и слиянии участков фиброза смежных зон зона 3 оказывается в кольце соединительной ткани. Взаимоотношение печёночной и портальной вен на ранних стадиях заболевания не изменено, при билиарном циррозе нарушено. Продолжающийся перидуктальный фиброз может вести к необратимому исчезновению жёлчных протоков.
Отёк и воспаление зоны 1 связано с жёлчно-лимфатическим рефлюксом и образованием лейкотриенов. Здесь же могут формироваться тельца Мэллори. В перипортальных гепатоцитах при окраске орсеином выявляется медьсвязывающий белок.
Антигены HLA I класса в норме экспрессируются на гепатоцитах. Сообщения об экспрессии на гепатоцитах антигенов HLA II класса противоречивы. Эти антигены отсутствуют на поверхности гепатоцитов у здоровых детей, но выявляются у некоторых больных с первичным склерозирующим холангитом и аутоиммунным поражением печени.
При длительном холестазе формируется билиарный цирроз. Поля фиброзной ткани в портальных зонах сливаются, приводя к уменьшению размеров долек. Мостовидный фиброз соединяет портальные тракты и центральные участки, развивается узловая регенерация гепатоцитов. При билиарной обструкции истинный цирроз формируется редко. При полном сдавливании общего жёлчного протока раковой опухолью головки поджелудочной железы больные умирают раньше, чем развивается узловая регенерация. Билиарный цирроз, связанный с частичной билиарной обструкцией, формируется при стриктурах жёлчных протоков и первичный склерозирующий холангит.
При билиарном циррозе печень имеет большие размеры и более насыщенный зелёный цвет, чем при других видах цирроза. Узелки на поверхности печени чётко очерчены (не имеют вида «съеденных молью»). При разрешении холестаза фиброз портальных зон и скопления жёлчи медленно исчезают.
При электронной микроскопии изменения жёлчных канальцев неспецифичны и включают дилатацию, отёк, утолщение и извитость, потерю микроворсинок. Наблюдаются вакуолизация аппарата Гольджи, гипертрофия эндоплазматического ретикулума, пролиферация лизосом, содержащих медь в соединении с белком. Везикулы вокруг канальцев, содержащие жёлчь, придают гепатоцитам «перистый» вид при световой микроскопии.
Все указанные изменения носят неспецифический характер и не зависят от этиологии холестаза.
Изменения других органов при холестазе
Селезёнка увеличена и уплотнена вследствие гиперплазии ретикулоэндотелиальной системы и увеличения числа мононуклеарных клеток. На поздней стадии цирроза печени развивается портальная гипертензия.
Содержимое кишечника объёмное и имеет жирный вид. При тотальной обструкции жёлчных путей наблюдается обесцвечивание кала.
Почки отёчны, окрашены жёлчью. В дистальных канальцах и собирательных трубочках обнаруживаются цилиндры, содержащие билирубин. Цилиндры могут быть обильно инфильтрированы клетками, канальцевый эпителий разрушен. Выражены отёк и воспалительная инфильтрация соединительной ткани. Формирования рубцов не наблюдается.