Как лечится гемофилия?

Основной компонент лечения гемофилии - своевременное адекватное заместительное воздействие, восполняющее уровень дефицитного фактора в плазме. В настоящее время существует три метода лечения больных гемофилией:

• профилактический;
• лечение на дому;
• лечение по факту возникновения кровотечения.

Профилактический метод лечения гемофилии

Это наиболее прогрессивный метод. Его цель - поддержание активности дефицитного фактора на уровне около 5% нормы во избежание кровоизлияний в суставы. Профилактическое лечение начинают в возрасте 1-2 года до возникновения первого гемартроза или сразу после него. В лечении применяют концентраты факторов свёртывания (КФС) высокой степени очистки. Препараты вводят 3 раза в неделю при гемофилии А и 2 раза в неделю при гемофилии В (так как период полувыведения фактора IX более продолжительный) из расчёта 25-40 МЕ/кг. Длительность профилактического лечения - от нескольких месяцев до пожизненного. У пациентов отсутствуют поражения опорно-двигательного аппарата, они полностью социально адаптированы и могут заниматься спортом.

Концентраты фактора свёртывания крови VIII

Концентраты фактора свёртывания крови IX

Подходы в назначении этих препаратов такие же, как и при гемофилии А.

Лечение гемофилии на дому

Рекомендуется больным либо с менее выраженным геморрагическим синдромом, либо при ограниченных возможностях лекарственного обеспечения. Препарат вводят сразу после травмы или при малейших признаках начинающегося кровоизлияния. Немедленное введение препарата способствует остановке кровотечения на раннем этапе, предотвращает повреждение тканей или образование массивного гемартроза при меньшем расходе препаратов. Для лечения на дому также применяют КФС.

Лечение гемофилии по факту возникновения кровотечения

Такое лечение требует небольшого количества препаратов, но не позволяет избежать массивных межмышечных и забрюшинных гематом и кровоизлияний в ЦНС. Пациенты страдают прогрессирующей артропатией и социально дезадаптированы. Им назначают неочищенные, не прошедшие вирусную инактивацию препараты: фактор свёртывания крови VIII (криопреципитат), СЗП, концентрат нативной плазмы (КНП).

Выбор метода лечения зависит от формы и тяжести гемофилии, а также от локализации кровоизлияния или кровотечения.

Для лечения лёгкой формы гемофилии с уровнем фактора более 10% и женщин-носительниц гемофилии А с уровнем фактора VIII менее 50% применяют десмопрессин, который обеспечивает освобождение фактора VIII и фактора Виллебранда из депо эндотелиальных клеток. Десмопрессин вводят внутривенно капельно в дозе 0,3 мкг/кг в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида за 15-30 мин. Десмопрессин показан при необширных хирургических вмешательствах и при проведении операций у женщин-носительниц. При тяжёлой форме гемофилии требуется лечение концентратами факторов VIII/IX.

Известно, что 1 ME фактора, введённая из расчета на 1 кг массы пациента, повышает активность фактора VIII в плазме крови на 2% гфи гемофилии А и фактора IX на 1% при гемофилии В. Дозу факторов VIII/IX определяют по формулам:

• Доза ребёнку до года = масса тела х желаемый уровень фактора (%);
• Доза ребёнку после года = масса тела х желаемый уровень фактора (%)х0,5.

Рекомендуемые дозы факторов VIII/IX в конкретных случаях разные. Все КФС вводят внутривенно струйно.

В начальной стадии острого гемартроза КФС вводят из расчёта 10 МЕ/кг, в поздней стадии - 20 МЕ/кг с повторным введением каждые 12 ч. Желаемый уровень фактора - 30-40%.

Пункция сустава

Показания к пункции сустава: первичный гемартроз; болевой синдром вследствие массивного гемартроза; рецидивирующий гемартроз; обострение хронического синовита.

В полость сустава после аспирации крови вводят гидрокортизон (гидрокортизона гемисукцинат) 50-100 мг через день, а для пролонгированного лечения - бетаметазон (дипроспан).

При наличии признаков хронического синовита в стадии обострения и рецидивирующих гемартрозах рекомендуют серию пункций 1-3 раза в неделю до полного купирования воспаления на фоне ежедневного гемостатического лечения (всего 4-6 пункций).

При отсутствии достаточного эффекта или невозможности адекватного лечения показана синовэктомия (радиоизотопная, артроскопическая или открытая). Через 1-2 дня после операции пациентам назначают физиотерапию и курс профилактического гемостатического лечения в течение 3-6 меС

Лечение при кровоизлияниях в подвздошно-поясничную мышцу

КФС вводят в дозе 30-40 МЕ/кг каждые 8-12 ч в течение 2-3 сут при условии постельного режима и ограничения физических нагрузок.

Лечение при носовых кровотечениях

При носовых кровотечениях КФС вводят из расчёта 10-20 МЕ/кг каждые 8-12 ч с одновременным орошением слизистой оболочки носа карбазохромом (адроксоном), трансамином, этамзилатом (дициноном), 5% аминокапроновои кислотой и тромбином.

Лечение при кровотечениях слизистых оболочек полости рта

Такие кровотечения носят длительный характер. На месте повреждения часто образуется рыхлый сгусток, который не позволяет краям раны соединиться. После введения КФС, из расчёта 20-40 МЕ/кг каждые 8-12 ч, следует удалить сгусток и обеспечить соединение краёв раны. Антифибринолитические средства: аминокапроновая кислота, трансамин. Фибриновый клей и охлаждённая протёртая пища способствуют местному гемостазу.

Санация ротовой полости

Перед лечением кариозного зуба достаточно однократного внутривенного введения концентратов факторов или, при гемофилии А, фактора свёртывания крови VIII (криопреципитата). В течение 72-96 ч до и после процедуры назначают аминокапроновую кислоту: детям 5% аминокагфоновую кислоту внутривенно капельно в дозе 100 мг/кг на одну инфузию, взрослым - внутрь до 4-6 г/сут аминокапроновои кислоты за 4 приёма. Гемостатическое лечение начинают перед операцией и продолжают 2-3 сут после неё. Препарат вводят из расчета 10-15 МЕ/кг для экстракции резцов и 20 МЕ/кг при удалении больших коренных. Дополнительно используют местные и системные антифибринолитические средства, фибриновый клей. Рекомендуют строгукз щадящую диету и холодное питьё.

Лечение при почечных кровотечениях

Гемостатическое воздействие проводят до купирования макрогематурии в дозе 40 МЕ/кг на введение. Желаемый уровень фактора - 40%. Кроме этого, назначают короткий курс преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг в сутки с последующей быстрой отменой.

Применение аминокапроновой кислотой пациентами с почечными кровотечениями противопоказано в связи с риском тромбоза почечных клубочков.

Желудочно-кишечные кровотечения

При желудочно-кишечных кровотечениях показано эндоскопическое исследование для уточнения причины и источника кровотечения. Желаемый уровень фактора - 60-80%. Необходимо активное применение ингибиторов фибринолиза, а также лечение, общепринятое при эрозивно-язвенных заболеваниях желудка и кишечника.

Опасные для жизни кровотечения, в том числе кровоизлияния в головной мозг, и обширные хирургические вмешательства требуют введения КФС из расчёта 50-100 МЕ/кг 1-2 раза в сутки до купирования признаков кровотечения и последующего поддерживающего лечения меньшими дозами до заживления раны. Непрерывная инфузия КФС в дозе 2 МЕ/кг в час обеспечивает их постоянный уровень не ниже 50% нормы. Кроме того, показано применение ингибиторов фибринолиза. В дальнейшем гемостатическое воздействие ведут по схеме профилактического лечения в течение 6 мес.

При отсутствии КФС используют фактор свёртывания крови VIII (криопреципитат), СЗП и КНП (содержат фактор IX).

Средняя активность 1 дозы фактора свёртывания крови VIII (криопреципитата) составляет 75 ME. Препарат поддерживает уровень фактора VIII в пределах 20-40%, что достаточно для проведения хирургических вмешательств. Вводят медленно, внутривенно струйно, в дозе 30-40 ед/кг через 8,12, 24 ч, в зависимости от желаемого уровня и вида кровотечения. 1 ед/кг препарата повышает уровень фактора на 1%.

При невозможности лечения больных гемофилией В концентратом фактора IX используют КНП из расчета 20-30 мл/кг в сутки в 2 приёма до стабилизации состояния, а при его отсутствии - СЗП. В1 дозе СЗП/КНП в среднем содержится 50-100 ME фактора IX. Вводят СЗП/КНП из расчёта 1 доза на 10 кг массы пациента.

Объективные ограничения применения фактора свёртывания крови VIII (криопреципитата), СЗП и КНП:

• нестандартизованность и незначительный гемостатический эффект (приводят с детства к артропатии с ограничением движений, а в дальнейшем ~ к ранней инвалидности);
• низкая очистка препаратов и отсутствие противовирусной инактивации (поэтому 50-60% больных гемофилией имеют положительные маркёры гепатита С, 7% - постоянные носители вируса гепатита В;
• высокая частота аллергических и поеттрансфузионных реакций;
• угроза перегрузки кровообращения из-за введения больших объёмов этих средств при минимальной концентрации в них факторов свёртывания;
• иммуносупрессия;
• низкое качество жизни пациентов.

Ингибиторная форма гемофилии

Появление у пациентов с гемофилией циркулирующих антикоагулянтов-ингибиторов, относящихся к классу имммуноглобулинов G, осложняют течение болезни. Частота ингибиторной формы гемофилии колеблется от 7 до 12%, а при очень тяжёлой гемофилии - до 35%. Ингибитор чаще появляется у детей 7-10 лет, но может быть обнаружен в любом возрасте. Появление ингибитора к факторам VIII/IX отягощает прогноз заболевания: кровотечения становятся профузными, сочетанными, развивается тяжёлая артропатия, приводящая к ранней инвалидности. Длительность циркуляции ингибитора составляет от нескольких месяцев до нескольких лет. Определение возможного ингибитора проводят в обязательном порядке у каждого пациента, как перед началом лечения, так и в его процессе, особенно при отсутствии эффекта от заместительного воздействия.

Присутствие ингибитора в крови подтверждают тестом Бетезда (Bethesda). Величина измерений - единица Бетезда (BE). Чем больше концентрация ингибитора в крови, тем больше количество единиц Бетезда (или выше титр Бетезда). Низким считается титр ингибитора менее 10 ед/мл, средним - от 10 до 50 ед/мл, высоким - более 50 ед/мл.

Лечение больных ингибиторными формами гемофилии I

Повышение эффективности лечения пациентов с низким титром ингибитора достигают большими дозами концентратов фактора. Дозу подбирают эмпирически, чтобы полностью нейтрализовать ингибитор, а затем поддерживают концентрацию фактора VIII в крови пациента на заданном уровне в течение требуемого срока.

При кровотечениях, угрожающих жизни, или при необходимости хирургического вмешательства, обычно используют свиной фактор свёртывания крови VIII (Hyate-O), активированные препараты протромбинового комплекса: антиингибиторный коагулянтный комплекс (Фейба Тим 4 Иммуно) и (Autoplex), эптаког альфа [активированный] (НовоСэвен). Свиной фактор свёртывания крови применяют при высоком титре ингибиторов в крови (от 10 до 50 BE и выше). У 40% пациентов через 1-2 нед лечения появляется ингибитор к свиному фактору VIII. Лечение начинают с дозы 100 МЕ/кг (2-3 раза в сутки в течение 5-7 дней), которую при необходимости увеличивают. Для профилактики аллергических реакций и тромбоцитопении обязательна премедикация гидрокортизоном.

Концентраты протромбинового комплекса (КПК) и активированные концентраты протромбинового комплекса (аКПК) обеспечивают гемостаз в обход действия фактора VIII/IX. В их состав входят факторы VII и X в активированном виде, что значительно повышает эффективность лечения. Антиингибиторный коагулянтный комплекс (Фейба Тим 4 Иммуно) вводят в дозе 40-50 МЕ/кг (максимальная разовая доза - 100 ед/кг) каждые 8-12 ч.

Эптаког альфа [активированный] (НовоСэвен) образует комплекс с тканевым фактором и активирует факторы IX или X. Препарат вводят каждые 2 ч. Дозы от 50 мкг/кг (при титре ингибитора менее 10 ВЕ/мл) и 100 мкг/кг (при титре 10-50 ВЕ/мл) до 200 мкг/кг (при титре более 100 ВЕ/мл). В комбинации с ним, как и с антиингибиторным коагулянтным комплексом (Фейба Тим 4 Иммуно), назначают антифибринолитические средства. Превышение доз антиингибиторного коагулянтного комплекса (Фейба Тим 4 Иммуно) и эптакога альфа [активированного] (НовоСэвен) приводит к тромботическим побочным реакциям.

В комплексном лечении ингибиторных форм гемофилии возможно применение плазмафереза. После удаления ингибитора пациенту вводят 10 000-15 000 ME концентрата фактора свёртывания крови VIII. Применяют различные виды иммуносупрессии: кортикостероиды, иммунодепрессанты.

Выработка иммунологической толерантности По боннскому протоколу

В первый период вводят фактор свёртывания крови VIII по 100 МЕ/кг и антиингибиторный коагулянтный комплекс (Фейба Тим 4 Иммуно) по 40-60 МЕ/кг 2 раза в сутки ежедневно до снижения ингибитора до 1 ВЕ/мл.

Во второй период фактор свёртывания крови VIII вводят по 150 МЕ/кг 2 раза в сутки до полного исчезновения ингибитора. В дальнейшем большинство пациентов возвращают к профилактическому лечению.

Высокодозное лечение по протоколу Мальме

Лечение назначают пациентам с титром ингибитора более 10 ВЕ/кг. Проводят экстракорпоральную абсорбцию антител с одновременным введением циклофосфамида (циклофосфана) (12-15 мг/кг внутривенно в первые двое суток, а затем 2-3 мг/кг применяют внутрь с 3 по 10-е сутки). Первоначальную дозу фактора свёртывания крови VIII рассчитывают так, чтобы полностью нейтрализовать оставшийся в циркуляции ингибитор и повысить уровень фактора свёртывания крови VIII более чем на 40%. Затем фактор свёртывания крови VIII вводят повторно, 2-3 раза в день, чтобы его уровень в крови сохранялся в пределах 30-80%. Кроме этого, сразу после первого применения фактора свёртывания крови VIII, пациенту внутривенно вводят нормальный человеческий иммуноглобулин G в дозе 2,5-5 г в первые сутки или 0,4 г/кг в сутки в течение 5 дней.

Лечение с использованием промежуточных доз препаратов фактора VIII включает их ежедневное введение в дозе 50 МЕ/кг.

Применение низких доз фактора свёртывания крови VIII предполагает первичное введении его в высокой дозе для нейтрализации ингибитора. В дальнейшем фактор вводят по 25 МЕ/кг каждые 12 ч на протяжении 1-2 нед ежедневно, далее - через день. Протокол применяют при угрожающих жизни кровотечениях и при хирургических вмешательствах.

Осложнения заместительного лечения

Появление ингибитора к дефицитным факторам в крови, развитие тромбоцитопении, гемолитическая анемия и вторичный ревматоидный синдром. Также к осложнениям относят инфицирование вирусами гепатитов В и С. ВИЧ, парвавирусом В 19 и цитомегаловирусом.

Практические рекомендации для болых гемофилией

• Больные и члены их семей должны получать специализированную медицинскую помощь в центрах по лечению гемофилии, где их обучают навыкам внутривенных инъекций и основам заместительного лечения.
• Воспитание детей обычное, отличается только тем, что с раннего детства необходимо избегать травм (обкладывать кроватку подушками, не давать игрушки с острыми углами и т.д.).
• Возможны занятия только неконтактными видами спорта, например, плаванием.
• Регулярно проводят профилактическую санацию зубов.
• Больных вакцинируют против вирусных гепатитов В и А.
• Оперативные вмешательства, экстракции зубов, профилактические прививки и любые внутримышечные инъекции проводят только после адекватного заместительного лечения.
• НПВП можно применять по строгим показаниям, только при наличии гемофилической артропатии и обострении хронического синовита. Необходимо избегать приёма дезагрегантов и антикоагулянтов.
• Перед оперативными вмешательствами и при неэффективности лечения проводят скрининг пациентов на наличие ингибитора к VIII или IX факторам.
• Два раза в год у больных определяют маркёры вирусных гепатитов В и С и ВИЧ а также делают биохимический анализ крови с исследованием печёночных проб.
• Раз в год больные проходят диспансеризацию.
• Оформляют инвалидность детства.

Ориентировочная потребность одного больного гемофилией в дефицитном факторе свёртывания крови в год считается равной 30 000 ME. Возможны также расчёты потребности в антигемофильных препаратах в зависимости от численности населения: 2 ME фактора на каждого жителя в год или 8500 доз фактора свёртывания крови VIII (криопреципитата) на 1 млн жителей в год.

Осложнения гемостатической терапии и их профилактика гемофилии. У больных тяжелой формой гемофилии при многократных вливаниях концентратов фактора VIII к нему могут вырабатываться нейтрализующие антитела (выявляются в 10-20% случаев), что проявляется низкой активностью фактора VIII в крови, несмотря на замещение его большими дозами. Аналогичные ингибиторные факторы могут вырабатываться против IX фактора свертывания при тяжелой гемофилии В.

Наличие ингибиторов необходимо предполагать у тех больных, у которых замещающая терапия не дает гемостатического эффекта, а уровень в крови вводимого фактора продолжает оставаться низким. Титр ингибитора в крови косвенно определяют исходя из расчета, что 1 ед/кг ингибитора нейтрализует 1% фактора свертывания. Диагноз ингибиторной формы гемофилии подтверждается при отсутствии укорочения времени рекальцификации плазмы больного, в которую добавили плазму здорового человека.

Для профилактики ингибиторных форм гемофилии применяют различные схемы лечения: высокодозную терапию концентратами фактора VIII в комбинации с иммунной супрессией, использование средних или низких доз.

Риск инфицирования больного гепатитом В или ВИЧ. Самыми безопасными являются очищенные моноклонально-рекомбинантные концентраты фактора VIII; наиболее опасным является криопреципитат, который готовится из смеси плазм сотен (до 2000) доноров. Выделяют следующие симптомы, свойственные СПИДу у детей: гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, отставание в массе тела, лихорадка; необъяснимая интерстициальная пневмония; персистирующие бактериальные инфекции (отит, менингит, сепсис); пневмоцистная, реже цитомегаловирусная инфекция, токсоплазмоз, кандидоз; необъяснимая прогрессирующая неврологическая симптоматика; аутоиммунная тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Иммунокомплексные и аутоиммунные осложнения. При длительно проводимой в больших дозах заместительной терапии антигемофильными препаратами возможно развитие ревматоидного артрита, гломерулонефрита, амилои-доза и других патоиммунных заболеваний.

Изоиммунные осложнения. Риск гемолиза возникает при введении больным гемофилией с А(П), В (III), AB (IV) группами крови криопреципитата, полученного из плазм сотен доноров.

Показания для срочной госпитализации: кровотечение из полости рта (прикус языка, надрыв уздечки, экстракция зуба); гематомы в области головы, шеи, полости рта; головная боль, связанная с травмой и нарастающая в динамике; большие гематомы коленных и других крупных суставов; подозрение на забрю-шинные гематомы; желудочно-кишечные кровотечения.

Профилактика кровотечений у больных гемофилией: своевременное проведение адекватной заместительной гемостатической терапии; предупреждение травматизма при обеспечении достаточной физической нагрузки; профилактика инфекционных заболеваний; введение лекарственных препаратов перорально или внутривенно; исключены внутримышечные инъекции (допустимы подкожные инъекции объемом до 2 мл); введение гамма-глобулина под защитой антигемофильного глобулина; исключение приема ацетилсалициловой кислоты; замена ее на парацетамол; санация зубов и укрепление десен.

Прогноз при гемофилии неблагоприятный в случае спинального или почечного кровотечения с блокадой мочевыводящих путей и развитием острой почечной недостаточности и сомнительный - при кровоизлиянии в головной мозг.

Объем реабилитации: диета полноценная, витаминизированная; режим с обоснованным ограничением физических нагрузок; профилактика травматизма; освобождение от уроков физкультуры и труда; санация очагов хронической инфекции и своевременная санация зубов; исключение прививок и приема ацетилсалициловой кислоты; при гемартрозах - хирургическое и физиотерапевтическое лечение; лечебная физкультура, массаж и все виды аппаратной реабилитации; обучение родителей методике экстренного внутривенного введения гемостатических препаратов при травмах и начале геморрагического синдрома; санаторно-курортное лечение; оптимизация качества жизни, семейная психотерапия и профориентация.

Диспансерное наблюдение. Осуществляется совместно гематологом специализированного центра и участковым педиатром. Ребенок освобождается от прививок и занятий физкультурой в школе из-за опасности травм. Вместе с тем физические нагрузки больному с гемофилией показаны, так как это увеличивает уровень VIII фактора. Питание больного ребенка не отличается от питания здоровых детей. Из лекарственных трав показаны отвары душицы и зайцегуба опьяняющего (лагохилус). При простудных заболеваниях не следует назначать аспирин или индометацин (предпочтителен ацетомифен). Противопоказаны банки, так как они могут спровоцировать возникновение легочных геморрагии.

[1], [2], [3], [4]