Митохондриальные болезни, обусловленные дефектами окислительного фосфорилирования

Митохондриальные болезни, обусловленные дефектами электронного транспорта и окислительного фосфорилирования

Популяционная частота данной группы болезней составляет 1:10 000 живорождённых, а болезней, обусловленных дефектом митохондриальной ДНК, ориентировочно 1:8000.

Причины. Митохондриальные заболевания, обусловленные дефектами электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, отличаются генетической гетерогенностью, что обусловлено двойственностью генетического контроля (ядерной и митохондриальной ДНК) процессов электронного транспорта. Подавляющее большинство состояний, обусловленных ядерными мутациями, в родословной наследуются по аутосомно-рецессивному типу за исключением три-хополидистрофии Менкеса.

Те заболевания, которые обусловлены мутациями митохондриальной ДНК, наследуются по материнской линии (цитоплазматическое наследование). Делеции её, как правило, в родословной встречаются спорадически. Нарушения межгеномного взаимодействия - ядерно-кодируемые множественные митохондриальные мутации и деплеции (снижение числа копий ДНК) - могут иметь аутосомно-доминантный или аутосомный тип наследственной передачи.

В патогенезе данной группы болезней основная роль принадлежит генетически обусловленному дефициту ферментных комплексов дыхательной цепи, окислительного фосфорилирования, а также дефекту структурных митохондриальных белков и расстройствам трансмембранного транспорта специфических протеинов. В итоге происходит нарушение функционирования всей системы тканевого дыхания, страдают окислительно-восстановительные процессы в клетках, а в митохондриях и цитоплазме накапливаются недоокисленные продукты и развивается лактат-ацидоз.

Симптомы. Характерная особенность заболеваний, связанных с дефектом дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования, - их прогрессирующее течение и широкий возрастной диапазон манифестации клинических симптомов - от периода новорожденности до взрослого состояния. В периоде новорожденности или в первые 3 месяца жизни развиваются врождённый лактат-ацидоз, синдром Пирсона, фатальная и доброкачественная младенческая миопатия, трихополидистрофия Менкеса, на 1-2-м году жизни - болезнь Лея и болезнь Альперса. После 3-летнего возраста и позже - синдромы Кернса-Сейра, MELAS, MERRF, оптическая нейропатия Лебера, прогрессирующая наружная офтальмоплегия, митохондриальная миопатия, мионейрогастроинтестинальная энцефалопатия и др.

На первый план в развёрнутой стадии болезни выступают следующие симптомы: респираторный и нейродистресс-синдром, задержка психомоторного развития, судороги, атаксия, офтальмоплегия, снижение толерантности к физической нагрузке, миопатический синдром. Кроме этого часто присоединяются признаки поражения других органов и систем: сердечно-сосудистой (кардиомиопатия, нарушение сердечной проводимости), эндокринной (сахарный и несахарный диабет, дисфункции щитовидной железы, гипопаратиреоз), органов зрения и слуха (атрофия зрительных нервов, пигментный ретинит, катаракта, тугоухость), почек (тубулярные расстройства), печени (увеличение размеров). У больных часто наблюдают нарушение физического и полового развития.

При лабораторном исследовании обнаруживают признаки, которые свойственны митохондриальным заболеваниям, - метаболический ацидоз, увеличение в крови уровней молочной и пировиноградной кислот, кетонемию, часто выявляемую только после нагрузки углеводами, снижение уровня общего карнитина, повышение экскреции с мочой органических кислот (молочной, дикарбоновых кислот, 3-метилглутаконовой, трикарбоновых кислот цикла Кребса и др.). Иногда отмечают увеличение содержания аммиака в крови и гипогликемию. В лейкоцитах или фибробластах определяют снижение активности ферментных комплексов дыхательной цепи.

В биоптатах мышечной ткани при световой микроскопии выявляют характерный феномен RRF и гистохимические признаки митохондриальной недостаточности (сниженные показатели активности ферментов дыхательной цепи). При электронной микроскопии часто обнаруживают аномальные митохондрии и изменение их количества.

Абсолютный критерий поражения мтДНК - обнаружение мутаций митохондриальной ДНК (точковые мутации, единичные и множественные делеции, дупликации и др.), которые можно выявить с помощью современных методов молекулярно-генетического анализа в биоптатах мышечной ткани. Однако отсутствие митохондриальной мутации не исключает полностью диагноз митохондриальной болезни, так как это может быть связано с наличием у больных редких мутаций, мозаичностью поражения клеток и тканей, а также возможностью повреждения ядерной ДНК.

Дифференциальную диагностику проводят с нервно-мышечными заболеваниями, миастенией, болезнями нарушенного р-окисления жирных кислот, органическими ацидемиями, кардиомиопатиями, сахарным диабетом, рассеянным склерозом, последствиями перинатального поражения нервной системы и др.

Лечение детей, страдающих митохондриальными заболеваниями, обусловленными дефектами электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, должно быть поликомпонентным с назначением адекватной диеты и разнообразных лекарственных средств. Сочетанное применение препаратов, дифференцированно влияющих на разные этапы энергетического метаболизма, оказывает положительный эффект по сравнению с монотерапией отдельными медикаментами.

Особенность диетотерапии - уменьшение содержания углеводов в пищевом рационе до 10 г/кг, поскольку высокое потребление легкоусваяемых углеводов при нарушении функции дыхательной цепи углубляет существующий дефект клеточного энергообмена.

Для коррекции процессов нарушенного транспорта электронов назначаются коэнзим Q-10 (90-200 мг/сут не менее 6 мес), янтарная кислота (5 мг/кг в сут, прерывистыми курсами по 3-4 дня и общей продолжительностью 3 мес) и цитохром С (4 мл в/м или в/в ежедневно, 3-4 курса по 10 инъекций в год).

Корректоры транспорта электронов сочетают с кофакторной терапией, улучшающей протекание энзимных реакций клеточного энергообмена (никотинамид 60-100 мг/сут, витамины В,, В₂, В₆ 10-20 мг/сут, биотин 1-5 мг/сут), тиоктовая кислота 50-100 мг/сут, препараты левокарнитина 25-30 мг/кг в сут). Для борьбы с ацидозом используют димефосфон (30 мг/кг или 1 мл 15% раствора на 5 кг массы 3 раза в день в течение 1 мес). Назначают антиоксиданты: витамин Е (100-200 мг/сут), аскорбиновая кислота (500 мг/сут).

Таким образом, к настоящему времени накоплен большой опыт изучения митохондриальной патологии и способах коррекции выявленных митохондриальных дисфункций, сформировалось новое направление - митохондриальная медицина, а представленные в данном разделе сведения отражают лишь малую часть знаний огромной области патологии человека. Остаётся много невыясненных вопросов, затрудняющих разработку эффективных способов диагностики и лечения этих болезней, что особенно важно для педиатрической практики.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],