Митохондриальные болезни, обусловленные нарушением обмена пирувата

Среди генетически детерминированных заболеваний обмена пировиноградной кислоты выделяют дефекты пируватдегидрогеназного комплекса и пируваткарбоксилазы. Большинство этих состояний, за исключением дефицита Е,альфа-компонента

пируватдегидрогеназного комплекса, имеют аутосомно-рецессивный или рецессивный сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. Популяционная частота заболеваний не установлена.

В патогенезе заболеваний основная роль принадлежит нарушению метаболизма пирувата - конечного продукта катаболизма углеводов и основного субстрата, который поступает в цикл Кребса. В результате ферментной недостаточности развиваются тяжёлые расстройства, связанные, главным образом, с развивающимся лактат- и пируват-ацидозом.

Клиническая картина. Выделяют 3 основные клинические формы: врождённый лактат-ацидоз, подострую некротизирующую энцефаломиопатию Лея и интермиттирующую атаксию.

Врождённый лактат-ацидоз отличается ранней манифестацией в первые недели или месяцы жизни ребёнка. Развиваются тяжёлое общее состояние, судороги, рвота, летаргия, дыхательные расстройства, нарушение развития.

Начальные признаки подострой некротизирующей энцефаломиопатии Лея обычно появляются на 1-3-м году жизни. Основные симптомы: задержка психомоторного развития, мышечная гипотония, сменяющаяся дистонией и гипертонусом, тонико-клонические и миоклонические приступы, хореоатетоз, тремор конечностей, координаторные расстройства, вялость, сонливость, респираторный дистресс-синдром, атрофия зрительных нервов, иногда птоз, офтальмоплегия. Течение прогрессирующее. Характерные нарушения отмечают при магнитно-резонансном исследовании головного мозга в виде симметричного двустороннего поражения, в том числе кальцификации базальных ганглиев (скорлупы, хвостатого ядра, чёрной субстанции, бледного шара), а также атрофии коры больших полушарий и вещества мозга. При патоморфологическом исследовании выявляют симметричные области некроза, демиелинизации и губчатой дегенерации в области среднего мозга, моста, подкорковых узлов, таламуса, зрительного нерва.

Интермиттирующая атаксия отличается относительно поздней манифестацией и доброкачественным течением.

Лабораторные исследования. Основные биохимические изменения - метаболический ацидоз, гиперлактат- и гиперпируватацидемия.

Дифференциальная диагностика. Фенотипические проявления болезней обмена пирувата, обусловленных дефектами пируватдегидрогеназного комплекса или пируваткарбоксилазы, сходны между собой. Для подтверждения диагноза показано исследование активности указанных ферментов в лейкоцитах или фибробластах. При проведении дифференциальной диагностики следует учитывать, что врождённый лактат-ацидоз и подострая некротизирующая энцефаломиопатия Лея представляют собой генетически гетерогенные клинические фенотипы и могут быть связаны с разнообразными наследственными дефектами, в частности, эти состояния могут быть следствием аутосомно-рецессивно или митохондриально наследуемого дефицита комплексов 1, 4 и 5 дыхательной цепи. Обнаружение у больных этих дефектов коренным образом меняет тактику лечения и медико-генетический прогноз.

Лечение. Комплексное лечение детей, страдающих болезнями обмена пирувата, включает:

• назначение витаминов и кофакторов ферментных систем, участвующих в метаболизме пировиноградной кислоты (тиамин 50-100 мг/сут, тиоктовая кислота 100-500 мг/сут, биотин 5-10 мг/сут), димефосфон 90 мг/кг в сут.
• диетическое лечение, которое необходимо для восполнения развивающегося дефицита ацетил-КоА. Назначают кетогенную диету, обеспечивающую до 75% энергетической потребности за счёт поступления жиров, до 15% - белков и лишь до 10% - углеводов. Сведения об эффективности комплексного лечения больных с дефектами метаболизма пировиноградной кислоты противоречивы.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]