Нарушение механизма действия гормонов

Изменение реакций тканей на тот или иной гормон может быть связано с продукцией аномальной гормональной молекулы, дефицитом рецепторов или ферментов, реагирующих на гормональную стимуляцию. Выявлены клинические формы эндокринных заболеваний, при которых сдвиги гормонрецепторного взаимодействия являются причиной возникновения патологии (липоатрофический диабет, некоторые формы инсулинорезистентности, тестикулярная феминизация, нейрогенная форма несахарного диабета).

Общими чертами действия любых гормонов являются каскадное усиление эффекта в клетке-«мишени»; регулирование скорости предсуществующих реакций, а не инициация новых; сравнительно длительное (от минуты до суток) сохранение эффекта нервной регуляции (быстрое - от миллисекунды до секунды).

Для всех гормонов начальный этап действия заключается в связывании со специфическим клеточным рецептором, которое запускает каскад реакций, приводящих к изменению количества или активности ряда ферментов, что и формирует физиологический ответ клетки. Все гормональные рецепторы представляют собой белки, нековалентно связывающие гормоны. Поскольку любая попытка более или менее подробного изложения этой проблемы предполагает необходимость глубокого освещения фундаментальных вопросов биохимии и молекулярной биологии, здесь будет дано лишь краткое изложение соответствующих вопросов.

Прежде всего, необходимо отметить, что гормоны способны влиять на функцию отдельных групп клеток (тканей и органов) не только за счет специального действия на клеточную активность, но и более общим путем, стимулируя увеличение числа клеток (что часто называют трофическим эффектом), а также изменяя кровоток через орган (адренокортикотропный гормон - АКТГ, например, не только стимулирует биосинтетическую и секреторную активность клеток коры надпочечников, но и повышает кровоток в стероидпродуцирующих железах).

На уровне отдельной клетки гормоны, как правило, контролируют один или несколько скоростьограничивающих этапов реакций клеточного метаболизма. Почти всегда такой контроль предполагает усиление синтеза или активацию специфических белков-ферментов. Конкретный механизм этого влияния зависит от химической природы гормона.

Считают, что гидрофильные гормоны (пептидные или амины) не проникают в клетку. Их контакт ограничивается рецепторами, расположенными на наружной поверхности клеточной мембраны. Хотя в последние годы получены убедительные доказательства «интернализации» пептидных гормонов (в частности, инсулина), связь этого процесса с индукцией гормонального эффекта остается неясной. Связывание гормона рецептором запускает серию внутримембранных процессов, приводящих к отщеплению от расположенного на внутренней поверхности клеточной мембраны фермента аденилатциклазы активной каталитической единицы. В присутствии ионов магния активный фермент превращает аденозинтрифосфорную кислоту (АТФ) в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Последний активирует одну или несколько присутствующих в цитозоле клетки цАМФ-зависимых протеинкиназ, которые способствуют фосфорилированию ряда ферментов, что обусловливает их активацию или (иногда) инактивацию, а также может изменять конфигурацию и свойства других специфических белков (например, структурных и мембранных), вследствие чего усиливается белковый синтез на уровне рибосом, изменяются процессы трансмембранного переноса и т. д., т. е. проявляются клеточные эффекты гормона. Ключевую роль в этом каскаде реакций играет цАМФ, уровень которого в клетке и определяет интенсивность развивающегося эффекта. Ферментом, разрушающим внутриклеточный цАМФ, т. е. переводящим его в неактивное соединение (5'-АМФ), служит фосфодиэстераза. Приведенная схема и составляет суть так называемой концепции второго посредника, впервые предложенной в 1961 г. Е. V. Sutherland и соавт. на основании анализа действия гормонов на распад гликогена в клетках печени. Первым посредником считается сам гормон, подходящий к клетке снаружи. Эффекты некоторых соединений могут быть связаны и со снижением уровня цАМФ в клетке (через торможение активности аденилатциклазы или повышение активности фосфодиэстеразы). Необходимо подчеркнуть, что цАМФ не является единственным известным на сегодня вторым посредником. Эту роль могут выполнять также и другие циклические нуклеотиды, например циклический гуанозин монофосфат (цГМФ), ионы кальция, метаболиты фосфатидилинозитола и, возможно, простагландины, образующиеся в результате действия гормона на фосфолипиды клеточной мембраны. В любом случае важнейшим механизмом действия вторых посредников является фосфорилирование внутриклеточных белков.

Иной механизм постулируется в отношении действия липофильных гормонов (стероидных и тиреоидных), рецепторы которых локализованы не на клеточной поверхности, а внутри клеток. Хотя вопрос о способах проникновения этих гормонов в клетку в настоящее время остается дискуссионным, классическая схема строится на их свободном проникновении как липофильных соединений. Однако, попав в клетку, стероидные и тиреоидные гормоны поступают к объекту своего действия - клеточному ядру - по-разному. Первые взаимодействуют с цитозольными белками (рецепторами), и образующийся комплекс - стероид-рецептор - транслоцируется в ядро, где он обратимо связывается с ДНК, выступая в роли активатора генов и меняя процессы транскрипции. В результате возникает специфическая мРНК, которая покидает ядро и обусловливает синтез специфических белков и ферментов на рибосомах (трансляция). По-другому ведут себя попавшие в клетку тиреоидные гормоны, непосредственно связывающиеся с хроматином клеточного ядра, тогда как цитозольное связывание не только не способствует, но даже препятствует ядерному взаимодействию этих гормонов. В последние годы появляются данные о принципиальном сходстве механизмов клеточного действия стероидных и тиреоидных гормонов и о том, что описанные расхождения между ними могут быть связаны с погрешностями методики исследования.

Особое внимание уделяется также возможной роли специфического кальций-связывающего белка (кальмодулин) в модуляции клеточного метаболизма после воздействия гормонов. Концентрация ионов кальция в клетке регулирует множество клеточных функций, включая метаболизм самих циклических нуклеотидов, подвижность клетки и отдельных ее органелл, эндо- и экзоцитоз, аксональныи ток и выделение нейромедиаторов. Присутствие в цитоплазме практически всех клеток кальмодулина позволяет предполагать его существенную роль в регуляции многих клеточных активностей. Имеющиеся данные указывают на то, что кальмодулин может играть роль рецептора ионов кальция, т. е. последние приобретают физиологическую активность только после связывания их кальмодулином (или аналогичными белками).

Резистентность к гормону зависит от состояния сложного комплекса гормон-рецептор или от путей пострецепторного его действия. Клеточная резистентность к гормонам может быть обусловлена изменениями рецепторов клеточных мембран или нарушением соединения с внутриклеточными белками. Эти нарушения обусловлены образованием аномальных рецепторов и ферментов (чаще - врожденная патология). Приобретенная резистентность связана с возникновением антител к рецепторам. Возможна селективная резистентность отдельных органов по отношению к тиреоидным гормонам. При селективной резистентности гипофиза развиваются, например, гипертиреоз и зоб, рецидивирующий после хирургического лечения. Резистентность к кортизону впервые была описана А. С. М. Vingerhoeds и соавт. в 1976 г. Несмотря на повышение содержания кортизола в крови, симптомы болезни Иценко-Кушинга у больных отсутствовали, отмечались гипертония и гипокалиемия.

К редким наследственным заболеваниям относят случаи псевдогипопаратиреоза, клинически проявляющегося признаками недостаточности околощитовидных желез (тетания, гипокальциемия, гиперфосфатемия) при повышенном или нормальном содержании в крови паратгормона.

Инсулинорезистентность - одно из важных звеньев патогенеза сахарного диабета II типа. В основе этого процесса - нарушение связывания инсулина с рецептором и передачи сигнала через мембрану в клетку. Существенная роль при этом отводится киназе инсулинового рецептора.

В основе инсулинорезистентности лежит снижение усвоения глюкозы тканями и, следовательно, гипергликемия, которая приводит к гиперинсулинемии. Повышенное содержание инсулина усиливает усвоение глюкозы периферическими тканями, уменьшает образование глюкозы печенью, что может приводить и к нормальному содержанию глюкозы в крови. При снижении функции бета-клеток поджелудочной железы нарушается толерантность к глюкозе, развивается сахарный диабет.

Как выяснилось в последние годы, инсулинорезистентность в сочетании с гиперлипидемией, артериальной гипертензией является важным фактором патогенеза не только сахарного диабета, но и многих других заболеваний, таких как атеросклероз, гипертоническая болезнь, ожирение. На это впервые указал Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] и назвал этот симптомокомплекс метаболическим синдромом «X».

Сложные эндокринно-метаболические расстройства в тканях могут зависеть от локальных процессов.

Клеточные гормоны и нейротрансмиттеры выступали вначале в качестве тканевых факторов, веществ, стимулирующих рост клеток, их перемещение в пространстве, усиление или замедление определенных биохимических и физиологических процессов в организме. Только после формирования желез внутренней секреции возникла тонкая гормональная регуляция. Многие гормоны млекопитающих являются одновременно и тканевыми факторами. Так, инсулин и глюкагон действуют местно в качестве тканевых факторов на клетки внутри островков. Следовательно, система гормональной регуляции в определенных условиях играет ведущую роль в процессах жизнедеятельности для поддержания гомеостаза в организме на нормальном уровне.

В 1968 г. крупным английским патологом и гистохимиком Е. Пирсом была выдвинута теория о существовании в организме специализированной высокоорганизованной нейроэндокринной клеточной системы, основным специфическим свойством которой является способность составляющих ее клеток к выработке биогенных аминов и полипептидных гормонов (APUD-системы). Входящие в APUD-систему клетки получили название апудоцитов. По характеру функции биологически активные вещества системы можно разделить на две группы: соединения, выполняющие строго определенные конкретные функции (инсулин, глюкагон, АКТГ, СТГ, мелатонин и др.), и соединения с многообразными функциями (серотонин, катехоламины и др.).

Эти вещества вырабатываются практически во всех органах. Апудоциты выступают на уровне тканей в роли регуляторов гомеостаза и контролируют метаболические процессы. Следовательно, при патологии (возникновении апудом в тех или иных органах) развивается симптоматика эндокринного заболевания, соответствующая профилю секретируемых гормонов. Диагностика апудом представляет значительные трудности и основывается в целом на определении содержания в крови гормонов.

Измерение концентраций гормонов в крови и моче - важнейшее средство оценки эндокринных функций. Анализы мочи в ряде случаев более практичны, однако уровень гормонов в крови точнее отражает скорость их секреции. Существуют биологические, химические и сатурационные методы определения гормонов. Биологические методы, как правило, трудоемки и малоспецифичны. Эти же недостатки присущи многим химическим методам. Наибольшее распространение получили сатурационные методы, основанные на вытеснении меченого гормона из специфической связи с белками-носителями, рецепторами или антителами природным гормоном, содержащимся в анализируемой пробе. Однако такие определения отражают лишь физико-химические или антигенные свойства гормонов, а не их биологическую активность, что не всегда совпадает. В ряде случаев определения гормонов проводят в условиях специфических нагрузок, что позволяет оценить резервные возможности той или иной железы или сохранность механизмов обратной связи. Обязательной предпосылкой исследования гормона должно быть знание физиологических ритмов его секреции. Важным принципом оценки содержания гормона является одновременное определение регулируемого параметра (например, инсулина и гликемии). В других случаях уровень гормона сопоставляют с содержанием его физиологического регулятора (например, при определении тироксина и тиреотропного гормона - ТТГ). Это способствует дифференциальной диагностике близких патологических состояний (первичный и вторичный гипотиреоз).

Современные методы диагностики позволяют не только выявить эндокринное заболевание, но и определить первичное звено его патогенеза, а следовательно, и истоки формирования эндокринной патологии.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]