Нарушение метаболизма аминокислот с разветвленной цепью

Болезнь кленового сиропа

Это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, вызываемых дефицитом одной или более субъединиц декарбоксилазы, активной на втором этапе катаболизма аминокислот с разветвленной цепью. Несмотря на то что они являются сравнительно редкими, частота их значительна среди амишей и меннонитов (вероятно, 1/200 рождений).

Симптомы включают характерный запах тела, напоминающий кленовый сироп (особенно сильный у ушной серы), и тяжелое состояние в первые дни жизни, начинающееся с появления рвоты и сонливости и при отсутствии лечения прогрессирующее до судорог, комы и смерти. У пациентов с легкими формами заболевания симптомы могут проявляться только при стрессе (например, инфекции, операция).

Биохимические изменения включают выраженную кетонемию и ацидемию. Диагноз ставят на основании повышения уровня аминокислот с разветвленной цепью в плазме (особенно лейцина).

В остром периоде может быть необходим перитонеальный диализ или гемодиализ с одновременными внутривенными гидратацией и питанием (в том числе высокие дозы глюкозы). Долговременное лечение включает ограничение поступления с пищей аминокислот с разветвленной цепью; в то же время небольшие их количества необходимы для нормального обмена веществ. Тиамин является ко-фактором декарбоксилирования, и некоторые пациенты отвечают улучшением на назначение высоких доз тиамина (вплоть до 200 мг внутрь один раз в день).

Изовалериановая ацидемия

Третьим этапом метаболизма лейцина является превращение изовалерил-КоА в 3метилкротонилКоА, этап дегидрирования. Дефицит этой дегидрогеназы ведет к повышению уровня изовалериановой кислоты, так называемому синдрому «потных ног», так как накопившаяся изовалериановая кислота пахнет как пот.

Симптомы при острой форме развиваются в первые дни жизни и включают низкий объем съедаемой пищи, рвоту и дыхательную недостаточность, появляющиеся с развитием у пациента метаболического ацидоза с глубоким анионным промежутком, гипогликемии и гипераммониемии. Часто развивается угнетение функции костного мозга. Хроническая интермиттирующая форма может не проявляться на протяжении нескольких месяцев или даже лет.

Диагноз основывается на обнаружении повышенного уровня изовалериановой кислоты и ее метаболитов в крови или моче. При острой форме лечение включает внутривенную регидратацию и парентеральное питание (в том числе высокие дозы глюкозы) и меры по повышению выведения изовалериановой кислоты; глицин и карнитин могут способствовать увеличению ее экскреции. Если эти меры недостаточны, могут быть необходимы заменное переливание крови и перитонеальный диализ. Долгосрочное лечение включает ограничение поступления лейцина с пищей и продолжение дополнительного введения глицина и карнитина. Прогноз отличный при лечении.

Пропионовая ацидемия

Дефицит пропионил-КоА-карбоксилазы, фермента, ответственного за превращение пропионовой кислоты в метилмалонат, ведет к накоплению пропионовой кислоты. Симптомы появляются в первые дни или недели жизни и включают низкий аппетит, рвоту и дыхательную недостаточность вследствие метаболического ацидоза с глубоким анионным промежутком, гипогликемией и гипераммониемиеи. Могут развиться судороги, часто отмечается угнетение костного мозга. Физиологические стрессы могут провоцировать повторные атаки. В дальнейшем у пациентов могут отмечаться умственная отсталость и неврологические нарушения. Пропионовая ацидемия может также быть частью нарушений при множественном дефиците карбоксилаз, дефиците биотина или биотинидазы.

Диагноз предполагают на основании повышенного уровня метаболитов пропионовой кислоты, включая метилцитрат и тиглат, и их глициновых конъюгатов в моче и крови и подтверждают измерением активности пропионил-КоА-карбоксилазы в лейкоцитах или культуре фибробластов. Лечение при острых проявлениях включает внутривенную гидратацию (в том числе высокие дозы глюкозы) и парентеральное питание; может быть полезен карнитин. Если эти меры недостаточны, может потребоваться перитонеальный диализ или гемодиализ. Долговременное лечение включает ограничение поступления с пищей аминокислот-предшественников и жирных кислот с добавочной цепью, а также, возможно, продолжение дополнительного введения карнитина. Некоторые пациенты отвечают на высокие дозы биотина, так как он является ко-фактором для пропионил-КоА и других карбоксилаз.

Метил малоновая ацидемия

Это нарушение является следствием дефицита метилмалонил-КоА-мутазы, которая превращает метилмалонил-КоА (продукт карбоксилирования пропионил-КоА) в сукцинил-КоА. Аденозилкобаламин, метаболит витамина В12, является ко-фактором; его дефицит также может вызывать метилмалоновую ацидемию (а также гомоцистинурию и мегалобластную анемию). Происходит накопление метилмалоновой кислоты. Возраст начала, клинические проявления и лечение сходны с таковыми при пропионовой ацидемии, за исключением того, что у некоторых пациентов может быть эффективен кобаламин, а не биотин.