Нормотимики

Классификация нормотимиков

В настоящее время к нормотимическим препаратам относят:

• соли лития (карбонат лития, пролонгированные препараты лития);
• противоэпилептические препараты;
• производные карбамазепина;
• производные вальпроевой кислоты;
• противоэпилептические препараты III поколения (ламотриджин);
• блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем).

[4], [5]

Соли лития

В качестве средства превентивной терапии соли лития стали применять с 1963 г., и к концу 60-х гг. выяснилось, что их продолжительное применение оказывает явное профилактическое влияние у больных с рекуррентными аффективными расстройствами. Оказалось, что литий предотвращает патологические фазовые расстройства настроения и психической деятельности, т.е. стабилизирует фоновые эмоциональные состояния человека. Именно поэтому соли лития способствовали выделению самостоятельного класса психотропных препаратов под названием нормотимики, или тимостабилизаторы (тимоизолептики - в соответствии с номенклатурой Delay J., Deniker P., 1961).

Согласно современным данным основное показание для лечебного применения солей лития - гипоманиакальные и маниакальные состояния средней тяжести, причём эффективность терапии тем выше, чем проще синдром, т.е. чем больше его психопатологические особенности приближаются к типичной (классической) мании. Целесообразность применения лития в лечении депрессии остаётся спорной. Соли лития нельзя считать эффективным антидепрессивным средством. Литий оказывает положительное терапевтическое действие лишь при неглубоких депрессивных состояниях, смешанных с аффектом, т.е. сохраняющих вкрапления прежних маниакальных фаз. Литий не показан для лечения тяжёлых эндогенных депрессий, нецелесообразно также его назначение при реактивных и невротических депрессиях. При этом существуют рекомендации по включению лития в лечебную схему при терапии резистентных депрессивных состояний. Профилактическую терапию проводят длительное время (иногда годами). Резкое прекращение приёма нормотимиков может привести к быстрому возникновению аффективных расстройств. Отмена профилактической терапии должна происходить постепенно, в течение нескольких недель. Больного следует предупредить о вероятном ухудшении состояния.

Несмотря на то что доказанное профилактическое действие солей лития и внедрение этих препаратов в клиническую практику - одно из наиболее значительных достижений клинической психофармакологии, использование лития в настоящее время ограничено следующими факторами.

Высокая частота побочных эффектов:

• литиевый тремор;
• диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея);
• увеличение массы тела (главным образом, за счёт обильного питья);
• нарушение функций почек (полиурия с вторичной полидипсией, гломерулопатия, интерстециальный нефрит, почечная недостаточность);
• кардиотоксический эффект (гипокалиемия);
• нарушение водно-солевого обмена;
• судорожные припадки (что делает невозможным его применение у больных эпилепсией);
• реже - действие на функцию щитовидной железы (зоб. экзофтальм, гипертиреоз).

Сложность контроля: содержание лития в крови больного необходимо определять еженедельно в течение 1-го мес, затем 1 раз в 2 нед в течение 2-го мес. после 6 мес - каждые 2 мес, и только если состояние больного на литии стабильно в течение года, можно контролировать его уровень 3-4 раза в год.

Необходимость соблюдения больным водно-солевой диеты. Изменение количества воды в организме и содержания различных солей влияет на количестве выводимого из организма лития, в результате чего его концентрация в кровт либо понижается, либо повышается. Чрезмерное употребление солей натрия вызывает снижение уровня лития, и, наоборот, их недостаток может привести к токсическому уровню лития. Снижение количества жидкости в организме (например, при чрезмерной потливости) приводит к дегидратации и интоксикации литием. Литий с осторожностью должен использоваться при нарушениях водно-электролитного обмена (дегидратация, сочетанное применение с диуретиками, бессолевая диета, рвота, диарея).

Затрудняет применение лития его небольшой терапевтический интервал Нередко клинический эффект возникает на тех дозах лития, которые дают выраженные побочные эффекты, что приводит к литиевой интоксикации. У солей лития интервал между терапевтическими и токсическими концентрациями самый маленький из всех препаратов, используемых в психиатрии. Лечебное действие солей лития обусловлено постоянным присутствием определённого количества лития в организме. При слишком низких концентрациях эффект препаратов не проявляется, при чрезмерно высоких - возможно развитие литиевой интоксикации. Оптимальный интервал для проявления профилактического действия солей лития - концентрация лития в плазме крови 0,6-1 ммоль/л.

Профилактическую терапию карбонатом лития начинают с минимальных суточных доз. Через неделю определяют концентрацию лития в крови, и если она не достигает 0,6 ммоль/л, суточную дозу лития повышают и через неделю вновь проверяют концентрацию. Обычно при использовании средних доз карбоната лития его концентрацию в крови поддерживают в рамках 0,4-0,6 ммоль/л. Отмечена определённая зависимость между результатами терапии и дозой лития, необходимой для достижения устойчивой терапевтической концентрации: прогноз лучше в тех случаях, где для достижения необходимой концентрации достаточно малых доз препарата (до 1000 мг) и, наоборот, там, где терапевтическая концентрация достигается при дозе выше 1500 мг - прогноз хуже.

При ряде психопатологических расстройств доказана низкая эффективность терапии солями лития. К их числу относят:

• быструю смену циклов маниакальных и депрессивных эпизодов (более 3-4 в год); как правило, не поддаётся лечению с помощью лития, так как профилактическое действие препарата возникает обычно спустя 5-6 мес от начала лечения;
• смешанные аффективные состояния (гневливая, тревожная мания, ажитированная депрессия);
• органические поражения головного мозга (паркинсонизм, церебральный атеросклероз, последствия ЧМТ);
• эпилепсию;
• дебют в виде депрессивной фазы заболеваний, в клинической картине которых есть выраженные биполярные аффективные колебания.

Другие препараты, применяемые для лечения аффективных расстройств

Карбамазепин применяют для лечения аффективных расстройств с 80-х гг. XX в. ввиду обнаруженных у него антиманиакального и тимостабилизирующего свойств. Теоретическим обоснованием нормотимического действия карбамазепина стала выдвинутая R. Post и J. Ballenger (1982) гипотеза амигдалярного «киндлинга», согласно которой существование при аффективных расстройствах длительных, периодических подпороговых раздражений приводит к истощению потенциала ГАМК-ергической системы. Нормотимический механизм действия карбамазепина объясняли как блокадой неспецифических раздражений мозговых структур, так и блокадой ингибирующих функций, осуществляемых ГАМК-ергической системой (ингибирование трансаминаз в гиппокампе, базальных ганглиях и коре головного мозга). В соответствии с этой теорией способность карбамазепинов подавлять «киндлинг-процессы», особенно выраженные в лимбической системе, объясняет его эффективность при лечении аффективных расстройств.

Первые исследования терапевтического эффекта карбамазепина при аффективных и шизоаффективных расстройствах показали его высокую эффективность при купировании маниакальных состояний, сравнимую и даже превосходящую традиционные антиманиакальные препараты.

Проявление профилактических свойств карбамазепина происходит достаточно быстро. Стабильный эффект с последующим становлением ремиссии у карбамазепина отмечается уже в первые 2-3 мес лечения. При этом скорость развития клинического действия карбамазепина значительно выше, чем у лития, судить о профилактическом эффекте которого возможно не ранее 6 мес лечения. Маниакальное состояние в процессе терапии карбамазепином регрессирует, прежде всего за счёт аффективного и идеомоторного компонентов. Сохраняющиеся маниакальные состояния, как правило, утрачивают остроту симптоматики. В первую очередь падает выраженность психопатоподобных проявлений, особенно конфликтности и гневливости. Результаты терапии депрессивных расстройств показали, что в наибольшей степени редукции подвержены аффект тревоги, а также «классические» депрессии, в структуре которых представлены все компоненты депрессивной триады. Витальные переживания тоски, тревоги утрачивают доминирующее положение в жалобах больных и не носят прежнего мучительного характера. Субдепрессии в процессе терапии этим препаратом видоизменяются и принимают характер астенических состояний, в которых на первый план выступают астеноипохондрические расстройства.

Сравнительные исследования клинического действия препаратов из группы нормотимиков показали, что по выраженности превентивного действия в отношении депрессивных фаз карбамазепин превосходит соли лития, однако несколько уступает им по влиянию на маниакальные приступы. Особого внимания заслуживает обнаруженная эффективность карбамазепина у больных с континуальным течением психоза с быстрой сменой фаз. Установлена также высокая эффективность карбамазепина по сравнению с литием при атипичных и шизоаффективных психозах. Таким образом, карбамазепин - препарат выбора для нормотимической терапии при аффективных и шизоаффективных психозах, при преобладании депрессивных расстройств в течении заболевания, а также при континуальном течении с быстрой сменой фаз.

Длительный характер профилактической терапии аффективных и шизоаффективных приступов определяет важность вопроса о взаимодействии карбамазепина с другими психотропными препаратами (нейролептиками, антидепрессантами, транквилизаторами). Следует учитывать, что карбамазепин, оказывая мощное индуцирующее влияние на систему изоферментов цитохрома Р450 (ЗА4, ЗА5, ЗА7), усиливает метаболизм всех принимаемых совместно с ним препаратов, метаболизируемых указанными ферментами, что приводит к снижению концентрации этих лекарств в сыворотке крови. Кроме того, карбамазепин снижает эффективность пероральных контрацептивов.

Побочные эффекты карбамазепина - имеют максимальную выраженность, как правило, на ранних этапах терапии. Их появление служит ориентиром при подборе адекватной дозы для дальнейшего профилактического лечения. Наиболее часто возникают сонливость, смазанность речи, головокружения, лёгкая атаксия, диплопия, лейкопения, диспепсические расстройства, реже - тромбоцитопения, эозино- фиДия, отёки, увеличение массы тела и т.д. Эти побочные явления быстро исчеза- ют%1ри индивидуальном для каждого больного темпе наращивания дозировки и не требуют отмены препарата. В большинстве случаев они проходят спонтанно, даже без снижения дозы. При лечении карбамазепином иногда наблюдают аллергические кожные реакции, чаще в виде крапивницы или эритемы. Существует мнение что частота кожных аллергических реакций при лечении карбамазепином выше у психиатрических больных по сравнению с больными эпилепсией, что связано с уже имеющимися явлениями сенсибилизации у этих больных к принимавшимся ранее другим психотропным препаратам. В большинстве случаев они лёгкие (в виде макулопапиллярной эритематозной сыпи), возникают преимущественно в начале терапии и исчезают после отмены карбамазепина или применения антигистаминных средств. У некоторых больных, принимающих карбамазепин, на первом этапе терапии развивается непродолжительная лейкопения. Она не связана с уровнем концентрации препарата в сыворотке крови. Изменения, как правило, происходят в клинически допустимых пределах, обратимы и не требуют отмены препарата. В редких случаях развивается агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения. Учитывая риск развития гематологических осложнений, в процессе терапии карбамазепином рекомендовано проводить регулярные клинические анализы крови (1 раз в 3 мес).

Лечение карбамазепином начинают с небольших доз, которые назначают в вечерние часы, увеличение дозы производят постепенно - на 100 мг каждые 2-3 дня до максимально переносимой. Суточную дозу распределяют равномерно на 3-разовый приём, пролонгированные формы карбамазепина назначают 2 раза в сутки: утром и вечером. При появлении побочных эффектов дозу уменьшают, возвращаясь к предыдущей, которую считают максимально переносимой для данного больного. Эту дозу оставляют на весь период дальнейшего лечения. Если нет отчетливого профилактического эффекта, то в процессе терапии проводят коррекцию доз карбамазепина. При этом критериями недостаточной эффективности служат такие признаки, как отсутствие полной редукции приступов или положительной динамики в показателях течения заболевания (т.е. если у больных от приступа к приступу не наблюдается изменение их длительности, нет уменьшения степени тяжести психопатологической симптоматики, нет увеличения длительности ремиссии). Период времени, за который оценивают эффективность профилактической терапии первоначально подобранными дозами карбамазепина, устанавливают индивидуально для каждого больного и определяют на основании особенностей течения заболевания, частоты возникновения рецидивов. Показанием для коррекции дозировок служит появление у больных в ремиссии аффективных колебаний субклинического уровня в виде гипоманий или субдепрессий. Наращивание дозы проводят в том же медленном темпе, как и в начале терапии.

В случае неэффективности монотерапии литием и карбамазепином иногда проводят комбинированное лечение этими препаратами. Её применение требует осторожности в связи с повышенным риском развития побочных действий и токсических реакций, связанных с лекарственным взаимодействием этих средств. Фактором риска при этом являются признаки резидуальной органической недостаточности ЦНС или сопутствующее заболевание обмена веществ. В рамках этой лекарственной комбинации необходимо использовать более низкие дозировки препаратов, более медленный темп наращивания дозы карбамазепина при присоединении его к терапии литием и поддерживать концентрацию лития в крови на более низком уровне.

Окскарбазепин сравнительно недавно появился в клинической практике и по химической структуре близок к карбамазепину. Окскарбазепин рекомендовано применять в качестве препарата выбора как в виде монотерапии, так и в составе комбинированных схем лечения. Возможен также переход на терапию окскарбазепином с других препаратов при их плохой переносимости. Чрезвычайно привлекательное свойство окскарбазепина - возможность в течение одного дня заменить им карбамазепин в случае неэффективности или непереносимых побочных эффектов.

Производные вальпроевой кислоты

В истории медицины есть много примеров, когда по-новому оценивают значение устоявшихся методов лечения и ранее разработанных препаратов, что может привести к расширению показаний для их назначения. Производные вальпроевой кислоты представляют собой иллюстрацию подобной закономерности. Несмотря на то что ещё в 1963 г. был обнаружен антиэпилептический эффект вальпроевой кислоты и на сегодняшний день вальпроаты - самые распространённые противоэпилептические препараты, помогающие при всех типах припадков, в последние годы их применяют в качестве нормотимиков. Особенности фармакокинетики вальпроатов состоят в том, что в отличие от карбамазепина они не индуцируют, а ингибируют цитохромы печени, в результате чего возрастает концентрация в крови других совместно с ним принимаемых препаратов (нейролептиков, антидепрессантов, бензодиазепинов), что позволяет широко использовать вальпроаты в комбинированной терапии с вышеуказанными средствами.

Преимущества использования вальпроатов для профилактики и лечения биполярных аффективных нарушений - их значительно большая эффективность по сравнению с солями лития при лечении смешанных аффективных состояний (в первую очередь гневливых маний), при профилактике монополярных депрессивных расстройств, при терапии биполярных аффективных расстройствах с быстрой сменой фаз (более 3-4 в год), которые не поддаются лечению с помощью лития. Эти средства показаны для профилактики аффективных расстройств у больных эпилепсией, органическими поражениями головного мозга (воспалительного, травматического, сосудистого генеза), алкоголизмом.

Побочные эффекты могут быть при длительном приёме вальпроатов в виде тремора, нарушения функции пищеварительного тракта, увеличения массы тела, алопеции. Гематологических побочных эффектов практически не возникает. Эти препараты не оказывают седативного эффекта, не приводят к снижению когнитивных функций и повышению толерантности к терапии.

Вальпроаты применяются 3 раза в сутки (ретардные формы 1-2 раза в сутки). Наращивание дозы производят постепенно, при появлении побочных эффектов (диспепсия) возвращаются к предыдущей дозе, которую сохраняют неизменной в период дальнейшего лечения.

Таким образом, вальпроаты могут быть использованы и в качестве эффективных средств профилактики рекуррентных эмоциональных нарушений, а их применение в лечении больных эпилепсией - средство превентивной терапии широкого спектра аффективных расстройств.

За последние годы появились работы по применению новых протпвоэпилептических препаратов в качестве нормотимиков: топамакса, ламотриджина.

В ряде современных исследований отмечена эффективность сочетанного применения нормотимиков с атипичными антипсихотпками как дополнительного средства в случаях терапевтической резистентности к профилактической монотерапии нормотимиками.

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов (нифедипип, верапамил) относит к непсихотичекским лекарствам, обладающим нормотимическим действием. Эти препараты в основном применяют в качестве антиангинальных средств при ишемической болезни сердца с приступами стенокардии, для снижения АД при различных видах артериальной гипертензии. Согласно современным представлениям в патогенезе аффективных расстройств существенную роль играют нарушения процессов в клеточных мембранах, которые связаны с кальцием Вместе с тем эффективность традиционных нормотимиков также связывают с их влиянием на кальцийзависимые процессы. В связи с этим была выдвинута гипотеза о том, что препараты, напрямую действующие на кальциевый обмен, могут обладать нормотимическим действием. Клинические исследования показали, что применение блокаторов кальциевых каналов действительно оказывает профилактический эффект при биполярных расстройствах, в том числе при острых маниях Блокаторы кальциевых каналов рекомендовано использовать у больных, у которых невозможно проводить лечение литием, вальпроатами или карбамазепином в том числе при беременности. Существуют рекомендации по применению этих препаратов в комбинации с традиционными нормотимиками для терапии быстроцикличных вариантов течения биполярных расстройств. Нифедипин, в отличие от верапамила, не оказывает угнетающего влияния на проводящую систему сердца и обладает слабой антиаритмической активностью и с предпочтительным применением препаратов из групп СИОЗС и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина. При быстроцикличном варианте течения в качестве 1-й линии - монотерапия вальпроатами. Антипсихотики рекомендуют для терапии психотических депрессий и маний, а также в комбинации с нормотимиками как дополнительные средства профилактики. Предпочтение следует отдавать атипичным антипсихотикам.

[6], [7], [8], [9]