Патогенез гепатита А

Внедрение вируса гепатита А

Заражение практически всегда происходит через рот. Вирус со слюной, пищевыми массами или водой проникает вначале в желудок, а затем в тонкую кишку, где, по-видимому, внедряется шли всасывается в портальный кровоток. Ответить на вопрос, что происходит с вирусом в желудке, а .затем в тонкой кишке, не представляется возможным. Можно допустить, что в некоторых случаях действие желудочною сока оказывается губительным для вируса и, следовательно, возможна полная санация от возбудителя уже на уровне заражения. Однако такой исход заражения хотя теоретически и возможен, но все же маловероятен, поскольку вирус гепатита А подобно другим энтеровирусам, устойчив в диапазоне pH 3,0-9,0, что гарантирует ему выживание, дальнейшее продвижение в двенадцатиперстную кишку, а затем и в тонкий отдел кишечника. По современным представлениям, вирус гепатита А в тонкой кишке не задерживается и, тем более, не оказывает на слизистую оболочку повреждающего действия. Эта фаза патогенетической цепи (энтеральная), по-видимому; больше свойственна вирусным гепатитам животных.

Механизм проникновения вируса гепатита А из кишечника в кровь точно не известен. Более вероятно активное внедрение вируса через слизистую оболочку в лимфатическую систему, а затем в регионарные лимфатические узлы, но не исключена возможность пассивного транспорта с участием особых «переносчиков», облегчающих проникновение вируса через липидную мембрану.

Однако независимо от механизма проникновения через стенку тонкой кишки вирус, скорее всего, не задерживается в регионарных лимфатических узлах и, тем более, не размножается, как это предполагалось до недавнего времени, а довольно быстро оказывается в общем кровотоке и паренхиме печени. Эту фазу патогенетической цепи условно можно назвать паренхиматозной диффузией. О механизме проникновения вируса гепатита А в печеночную паренхиму существуют различные представления. Широко распространенное мнение о первичном поражении вирусом гепатита А ретикулоэндотелиальной системы печени в настоящее время можно считать ошибочным. По современным представлениям, вирус сразу проникает в гепатоциты, где находит оптимальные условия для размножения. Высказывается мнение, что проникновение вируса через мембрану гепатоцита может осуществляться путем пиноцитоза, но более вероятен активный процесс через родственный рецептор. Наличие таких рецепторов на мембране гепатоцитов будет означать восприимчивость конкретного индивидуума к инфекции гепатита А, тогда как их отсутствие, наоборот, полную невосприимчивость. Такое направление в научных исследованиях авторам этой книги кажется особенно перспективным.

Внутриклеточно расположенный вирус начинает взаимодействовать с биологическими макромолекулами, принимающими участие в процессах детоксикации. Следствием такого взаимодействия является высвобождение свободных радикалов, выступающих инициаторами процессов перекисного окисления липидов мембран клеток. Усиление процессов перекисного окисления липидов приводит к изменению структурной организации липидных компонентов мембран за счет образования гидроперекисных групп, что обусловливает появление «дыр» в гидрофобном барьере биологических мембран и, следовательно. повышение их проницаемости. Возникает центральное звено в патогенезе гепатита А - синдром цитолиза. Становится возможным движение биологически активных веществ по градиенту концентрации. Поскольку концентрация ферментов внутри гепатоцитов в десятки и даже сотни тысяч раз превышает их содержание во внеклеточном пространстве, в сыворотке крови повышается активность ферментов с цитоплазматической, митохондриальной, лизосомальной и другой локализацией, что косвенно указывает на снижение их содержания во внутриклеточных структурах, а следовательно, на пониженный биоэнергетический режим химических превращений. Нарушаются все виды обмена (белковый, жировой, углеводный, пигменгный и др.), вследствие чего возникает дефицит богатых энергией соединений, а биоэнергетический потенциал гепатоцитов падает. Нарушается способность гепатоцитов синтезировать альбумин, факторы свертывания крови (протромбин, проконвертин, проакцелерин, фибриноген и др.), различные витамины; ухудшается использование глюкозы, аминокислот для синтеза белка, сложных белковых комплексов, биологически активных соединений; замедляются процессы переаминирования и дезаминирования аминокислот; возникают затруднения в экскреции конъюгированного билирубина, эстерификации холестерина и глюкуронизации многих соединений. Все это свидетельствует о резком нарушении детоксицирующей функции печени.

Повышенная проницаемость всех субклеточных мембран, надо полагать, приводит к замене внутриклеточного калия ионами натрия и кальция в митохондриях, что еще больше усиливает «поломки» в системе окислительного фосфорилирования и способствует развитию внутриклеточного, а затем и внеклеточного ацидоза - накоплению Н-ионов.

Изменившаяся реакция среды в гепатопитах и нарушение структурной организации субклеточных мембран приводят к активации кислых гидролаз (РНК-азы, лейцинаминопептидазы, катепсинов О, В, С и пр.), чему в известной степени способствует и падение активности ингибитора протеолиза а2-макроглобул. Завершающим действием протеолитических ферментов становится гидролиз некротизированных печеночных клеток с возможным высвобождением белковых комплексов, которые могут выступать в роли ауто-антигенов и, наряду с гепатотропным вирусом, стимулировать Т- и В-системы иммунитета, активируя, с одной стороны, сенсибилизированные клетки - киллеры, с другой - вызывая образование специфических антител, способных атаковать паренхиму печени, Следует, однако, сказать, что механизмы аутоагрессии при гепатите А в полной мере не реализуются, поэтому тяжелые формы при этом виде гепатита встречаются редко.

Фаза реконвалесценции характеризуется реализацией факторов защиты и репаративных процессов, полной элиминацией вируса и восстановлением функционального состояния печени. Практически у всех пациентов наступает выздоровление с полным восстановлением структуры и функций органа в сроки от 1,5 до З мес от начала болезни. Только у некоторых пациентов (3-5%) первоначальные факторы зашиты могут оказаться недостаточными, и может наблюдаться относительно длительная (от 3 до 6-8 мес и дольше) репликативная активность вируса в гепатоцитах с нарушением их структуры и функции. В таких случаях формируется затяжное течение болезни с пролонгированным механизмом структурно-функциональных изменений. Однако и у этих больных в конечном итоге механизмы защиты побеждают - вирусная активность блокируется, и наступает полное выздоровление. Формирования хронического процесса в исходе инфекции гепатита А не происходит.

Приведенные данные, разумеется, не исчерпывают сложный патогенез гепатита А, при котором страдают все органы и системы. С первых дней инфицирования поражается ЦНС, о чем свидетельствует появление таких симптомов, как вялость, адинамия, головная боль, бессонница, раздражительность и другие расстройства. Причиной нарушений со стороны ЦНС служит интоксикация, возникающая, с одной стороны, в результате вирусемии и действия вируса на ЦНС, с другой - в результате распада пораженных печеночных клеток и высвобождения эндогенных токсинов, а также нарушения функциональной способности печени.

С первых дней заболевания нарушается функция ЖКТ, при этом имеется угнетение желудочной секреции и функции поджелудочной железы. Результатом этого становятся снижение аппетита, вплоть до анорексии, нередко тошнота, рвота, расстройство стула, что обычно наблюдается в самом начале заболевания.

Обобщенно можно сказать, что при гепатите А патологический процесс проходит ряд последовательных, взаимообусловленных этапов, причем на первых этапах ведущим является действие вируса, вызывающее появление общетоксического синдрома, а на последующих - обменные нарушения с возможным возникновением так называемого вторичного метаболического токсикоза. Однако, независимо от стадии заболевания, печень служит главной ареной патологического процесса.

Частные вопросы патогенеза гепатита А

Значение вирусной репликации

Хотя некоторые исследователи и сообщают о прямом цитопатическом действии вируса гепатита А, но фактических материалов, подтверждающих это положение, в работах не приводится. В опытах на обезьянах и клеточных культурах показана локализация вирусного антигена в цитоплазме гепатоцитов при полном отсутствии его в ядрах. При изучении динамики размножения вируса гепатита А выявлено, что максимальная продукция внутриклеточного вирусного антигена отмечается на 3-4-й неделе от начала заражения, что совпадает с динамикой обнаружения вируса у больных. Однако полностью переносить результаты, полученные in vitro, на заболевание у человека не представляется возможным. Есть мнение, что своеобразие репродукции вируса гепатита А in vitro состоит в том, что он исключительно долго репродуцируется в культуре и у него полностью отсутствует цитопатический эффект. Если все же допустить, что вирус гепатита А не обладает цитопатическим действием, то придется признать, что поражение гепатоцитов при гепатите А связано в первую очередь с сенсибилизацией лимфоцитов к антигенам вируса-возбудителя и, возможно, денатурированным белкам гепатоцитов.

Значение иммунологических показателей

В настоящее время в патогенезе вирусных гепатитов, в том числе гепатита А, большое значение придают иммунологическим механизмам повреждения печеночных клеток. В исследованиях последних лет установлено, что поражение инфицированных печеночных клеток при гепатите А осуществляется сенсибилизированными цитотоксическими Т-лимфоцитами.

Другими дополнительными механизмами гепатодеструкции при гепатите А могут быть К-клеточный цитолиз и иммунокомплексное поражение гепатоцитов.

По нашим наблюдениям и с учетом данных литературы, можно считать, что для гепатита А востром периоде болезни характерны Т-лимфопения, Т-лимфоцитоз - активных, термостабильных и ауторозеткообразующих клеток. При этом соотношение Т-лимфоцитов с хелперной активностью и Т-лимфоцитов с супрессорной активностью снижается.

Содержание В-клеток существенно не меняется. Указанные сдвиги в показателях иммунологического реагирования существенно зависят от тяжести заболевания. Особенно значительное снижение Т-клеток отмечается при тяжелых формах болезни, и, наоборот, содержание Т-активных, Т-многорепепторных, термостабильных и ауторозеткообразующих клеток бывает тем больше, чем тяжелее патологический процесс в печени. Пропорционально нарастанию тяжести заболевания усиливается специфическая сенсибилизация к печеночному липопротеину, и возрастают показатели активности натуральных киллеров и антителозависимая клеточная цитотоксичность.

Отмеченные сдвиги иммунологического реагирования отражают адекватность иммунного ответа у больных гепатитом А, направлены на элиминацию инфицированных гепатоцитов и обеспечение полноценного иммунитета и полного выздоровления.

При развитии затяжного гепатита А отмечается более выраженное снижение числа Т-лимфоцитов при относительно слабой мобилизации функционально активных субпопуляций Т-клеток и умеренном сдвиге соотношения хелперных и супрессорных Т-лимфоцитов в сторону преобладания первых, что в конечном итоге приводит к увеличению синтеза продукции IgМ, а также повышению сенсибилизации Т-клеток к ЛП4. Такой тип иммунологического реагирования предопределяет замедленный цикл инфекционного процесса. В этих случаях можно предполагать, что антигены вируса гепатита А, расположенные на поверхности гепатоцитов, вызывают слабую активацию Т-клеток индукторов иммунного ответа и столь же слабое подавление супрессорных Т-клеток. Это взаимодействие иммунокомпетентных клеток создает условия для замедленного специфического иммуногенеза, завершающегося (через замедленный цикл) формированием достаточно стойкого протективного иммунитета.

В полном соответствии с характером клеточного иммунологического реагирования находятся изменения в механизмах иммунокомплексообразования.

Проведенные исследования показали, что у всех больных гепатитом А на высоте клинических проявлений в крови резко повышается концентрация иммунных комплексов и возрастает их комплементсвязываюшая активность. Важно отметить, что в этот период болезни в крови циркулируют преимущественно комплексы крупных размеров, в чьем составе преобладают иммуноглобулины класса М. Такие иммунные комплексы, как известно, легко связывают комплемент, быстро выводятся из организма клетками мононуклеарно-фагоцитарной системы. При гладком течении гепатита А динамика ЦИК в сыворотке крови строго коррелирует с характером патологического процесса в печени, тогда как у больных с затяжным течением болезни высокий уровень иммунных комплексов служит предвестником неблагоприятного исхода. При этом в составе ЦИК резко возрастает доля средних и мелких иммунных комплексов, обладающих слабой комплементсвязывающей активностью, и, кроме того, в их составе возрастает доля иммуноглобулинов G, что затрудняет их элиминацию клетками макрофагальной системы и, следовательно, может стать решающей причиной затяжного течения гепатита А.

Таким образом, фактические материалы позволяют считать гепатит А, как и гепатит В, иммунопатологическим заболеванием. Однако сходство этих заболеваний лишь внешнее и просматривается преимущественно по характеру иммунологического реагирования. Иммунологические сдвиги при гепатите А возникают на мембранные антигены гепатоцитов с экспрессированными вирусными антигенами, что отражает некрозогенный эффект возбудителя. Кроме того, хотя при гепатите А и возникает специфическая сенсибилизация иммунокомпетентных клеток к липопротеину гепатоцитов, но все же выраженного иммунного цитолиза гепатоцитов не происходит, поскольку вирус гепатита А не интегрируется в геном клетки. В связи с этим реакции иммунного цитолиза не пролонгированы во времени, а отражают всего-лишь адекватность иммунного ответа, способствуя быстрой элиминации инфицированных гепатоцитов и элиминации вируса, чему в известной степени способствуют также адекватные механизмы иммунокомплексообразования, обеспечивающие быстрое связывание антигенов вируса преимущественно антителами класса IgM, с образованием крупных комплексов, легко элиминирующихся макрофагальной системой, Совокупность всех этих механизмов обеспечивает самолимитируюшийся процесс без риска развития фульминантного или хронического гепатита.

Роль биохимических сдвигов

По образному выражению гепатологов, патогенез вирусного гепатита - это патогенез нарушений обмена веществ. Хотя с современных позиций такое определение и нельзя признать полностью правильным, нарушения в обмене веществ играют важную роль в патогенезе заболевания.

При гепатите А нарушаются все виды обмена (белкового, жирового, углеводного, пигментного и др.). Биохимической основой этих процессов служат освобождение внутриклеточных ферментов и переход их из гепатоцитов в кровь Первоначально клетки покидают ферменты цитоплазматической локализации (AЛT, ACT, Ф-1-ФА, сорбитдегидрогенеза и др.), затем митохондриальной (глутаматдегидрогеназа, уроканиназа, малатдегидрогеназа и др.) и лизосомальной локализации (катепсины D, С, лейцинаминoneптидаза и др.). Потеря гепатоцитами ферментов, являющихся основными катализаторами обменных превращений, приводит к нарушениям окислительного фосфорилиоования, а следовательно, к снижению синтеза доноров энергии (АТФ, НАДФ и др.), что и лежит в основе прохрессируюшего нарушения обмена веществ. Снижается синтез альбумина, факторов свертывания крови, витаминов, нарушается обмен микроэлементов, гормонов, углеводов, жиров и др. Следовательно, нарушения обмена веществ при вирусных гепатитах всегда возникают вторично, вслед за массивной потерей печеночно-клеточных ферментов.

Схематично происходящее на уровне гепатоцитов можно представить как взаимообусловленный каскад обменных нарушений, проходящих три стадии: ферментативных нарушений, функциональных сдвигов, некроза и лизиса гепатоцитов с их аутолитическим распадом. Важнейшую роль в аутолитическом распаде пораженных гепатоцитов играют протеолитические ферменты, высвобождающиеся из субклеточных органелл - лизосом. Под их действием происходит распад белковых структур с высвобождением большого количества аминокислот, играющих существенную роль в возникновении симптомов интоксикации.

В механизме развития патологического процесса важную роль играют и нарушения в пигментном обмене. Известно, что печень служит важнейшим органом, осуществляющим превращения билирубина, в результате которых пигмент теряет токсические свойства и выводится из организма. В физиологических условиях билирубин образуется в ретикулоэндотелиальной сети из гемоглобина, высвобождающегося при гемолизе эритроцитов.

При вирусных гепатитах нарушения в пигментном обмене возникают прежде всего на уровне экскреции гепатоцитом связанного билирубина. При этом функции захвата и конъюгации свободного билирубина на первых этапах заболевания практически не страдают. Главной причиной нарушения экскреции билирубина следует считать поражение ферментных систем и снижение энергетического потенциала гепатоцитов. Образующийся в ходе обменных превращений связанный билирубин в конечном итоге поступает не в желчный капилляр, а непосредственно в кровь (парахолия). Другие механизмы, например механическое препятствие вследствие образования желчных тромбов или сдавление желчных ходов, при гепатите А не имеют существенного значения. Исключение составляют лишь холестатические формы болезни, при которых механические факторы могут приобретать значение в патогенезе длительно сохраняющейся желтухи.

Патоморфология гепатита А

Морфология гепатита А изучена на основании данных прижизненных пункционных биопсий печени. Изменения отмечаются во всех тканевых компонентах печени - паренхиме, соединительнотканной строме, ретикулоэндотелии, желчевыводящих путях. Степень поражения органа может варьировать от незначительных дистрофических и единичных некротических изменений эпителиальной ткани дольки печени при легких формах до более выраженных очаговых некрозов печеночной паренхимы при среднетяжелых и тяжелых формах. Распространенных некрозов печеночной паренхимы и, тем более, массивного некроза печени при гепатите А не бывает.

По характеру морфологических изменений можно различать острую и затяжную формы болезни.

При острой циклической форме в печени обнаруживается диффузное поражение гепатоцитов, эндотелиальных и мезенхимальных элементов. Отмечается пестрота микроскопических изменений за счет дискомплексации балочного строения и различного характера поражения гепатоцитов, их значительного полиморфизма: наряду с распространенными дистрофическими изменениями имеются и выраженные пронесен регенерации. Характерно наличие рассеянных по дольке некротизированных гепатоцитов, а также присутствие отдельных печеночных клеток с гомогенизированной ацидофильной цитоплазмой с пикнотичным ядром (эозинофильное тельце). Ожирения печеночных клеток не отмечается. Теряют гликоген лишь некротизированные клетки.

Изменения мезенхимальных элементов внутри дольки выражаются в пролиферации звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (купферовских клеток) с превращением их в макрофаги, обнаруживаемые в просвете капилляров. Цитоплазма этих клеток базофильна, содержит желчный пигмент и липофусцин. Мелкие лимфогистиоцитарные скопления отмечаются на месте рассеянных по дольке некротизированных гепатоцитов. Капилляры в центре долек расширены. Строма без видимых изменений. В портальном тракте отмечается пролиферация лимфогистиоцитарных элементов с примесью плазматических клеток, эозинофилов и нейтрофилов.

Морфологические изменения в печени цикличны. К концу 1-й - началу 2-й недели болезни в портальных трактах и вокруг вегвеи печеночных вен на фоне отека соединительнотканных структур уже имеется рыхлый обильный инфильтрат. В разгаре заболевания (2-3-я неделя болезни) растет интенсивность альтеративно-дегенеративных процессов вплоть до появления очаговых некрозов с одновременным нарастанием пролиферативной реакции.

Структура паренхимы печени в этом периоде максимально нарушена за счет дискомплексации и резко выраженных дистрофических изменений печеночных клеток. В более тяжелых случаях преобладают поля «просветленных» (баллонных) клеток и обнаруживаются многочисленные мумифицированные клетки (тельца Каунсильмена). Могут определяться мелкоочаговые или даже фокальные некрозы, рассеянные по всей дольке,

При гепатите А, в отличие от гепатита В, воспалительно-дистрофические и пролиферативные изменения локализуются по периферии долек, распространяясь к центру, внутрь паренхимы, в виде тонкой сеточки и дорожек. В периферических зонах долек возможно появление многоядерных клеток со склонностью к образованию симпластоподобных структур: характерно нарастание количества плазматических клеток

В желчных капиллярах могут появляться желчные тромбы, возможны следы некоторого огрубения и коллагенизации ретикулярного каркаса, но еще по периферии долек могут сохраняться мелкие некрозы с регенератами из многоядерных клеток и разрастанием ложных желчных ходов, что следует расценивать как проявления регенерации печеночной паренхимы.

На протяжении 4-й недели некротически-дистрофические изменения паренхимы исчезают, мезенхимальная инфильтрация существенно уменьшается. Полностью исчезают «просветления» цитоплазмы (баллонная дистрофия).

В бывших очажках некроза видны зоны разрежения - «изъяны» паренхимы. Преобладают явления регенерации и восстановления.

Поданным большинства морфологов, к концу 5-6-й недели болезни исчезают все воспалительные явления, а к концу 2-3-го месяца патологический процесс в печени при гепатите А в подавляющем большинстве случаев полностью завершается. Наступает восстановление структуры и функции печени.

Степень деструктивных изменений в паренхиме печени соответствует тяжести клинических проявлений болезни.

Из внепеченочных изменений при гепатите А отмечают увеличение портальных лимфатических узлов и селезенки с ретикулярной гиперплазией стромы и миелозом пульпы селезенки. Возможны также реактивные изменения со стороны ретикулоэндотелиальной системы поджелудочной железы, почек и других органов. Описаны изменения и со стороны ЦНС.

У пациентов с легкими формами гепатита А, погибших от случайных причин, в ЦНС обнаружены циркуляторные расстройства, изменения эндотелиальных клеток, серозный и серозно-продуктивный менингит, дегенеративные изменения нервных клеток.

По данным патологов, поражение ЦНС возникает при всех вирусных гепатитах. При этом первичное воздействие вируса на ЦНС выражается поражением прежде всего эндотелия сосудов (венул). В нервных клетках появляются патологические изменения различной выраженности, вплоть до некробиоза отдельных клеток.

Высказывается мнение, что изменения со стороны ЦНС при вирусных гепатитах аналогичны гепатоцеребральному синдрому при гепатолентикулярной дегенерации.