Патогенез интерстициального нефрита

Разнообразие этиологических факторов делает неоднозначным патогенез тубулоинтерстициального нефрит.

Развитие постинфекционного тубулоинтерстициального нефрита связано с воздействием токсинов микроорганизмов и их антигенов на эндотелий капилляров интерстиция и базальную мембрану канальцев. Это приводит к непосредственному повреждению клеток, повышению проницаемости капилляров, включению неспецифических факторов воспаления. Кроме непосредственного токсического воздействия развивается иммунологически опосредованное повреждение эндотелия и канальцев.

Химические вещества, соли тяжелых металлов, лекарственные препараты, элеминируясь почками, могут также оказывать прямое повреждающее действие на эпителий канальцев. Однако основное значение для развития и поддержания воспаления, особенно при лекарственном тубулоинтерстициальным нефритом, будет иметь развитие иммунных реакций, при которых лекарственные препараты играют роль аллергенов или гаптенов.

При первичных и вторичных дизметаболических нефропатиях, в первую очередь при нарушении обмена пуринов и щавелевой кислоты, происходит накопление кристаллов в клетках канальцев и интерстиции, их повреждение за счет прямого механического действия солей, активации фагоцитоза и выделения макрофагами и нейтрофилами медиаторов воспаления. В дальнейшем развивается клеточная сенсибилизация к антигенам щеточной каемки эпителия канальцев и интерстиция, а также к антигенам гломерулярной базальной мембраны.

Развитие тубулоинтерстициального нефрита при дизэмбриогенезе почечной ткани связано с незрелостью и нарушением структуры канальцев, гемодинамическими нарушениями, возможной нарушенной специфичностью структурных белков клеток канальцев и их базальной мембраны, с одной стороны, и парциальными иммунными нарушениями, с другой.

Выраженные нарушения крово- и лимфообращения, развивающиеся как остро (шок, коллапс, ДВС-синдром и др.), так и хронически (при различных аномалиях развития), нарушения уродинамики будут способствовать развитию гипоксической дистрофии и атрофии клеток канальцев и эндотелия сосудов, активации макрофагов и фибробластов, что приводит к развитию аутоиммунных процессов.

Таким образом, при всем многообразии причин, лежащих в основе тубулоинтерстициального нефрита, в его патогенезе несомненно участие иммунных механизмов, циркуляторных нарушений, мембранопатологических процессов.

В развитии иммунных реакций при тубулоинтерстициальном нефрите можно выделить четыре механизма:

1. Цитотоксический механизм. Повреждение базальной мембраны канальцев вследствие воздействия различных факторов (инфекционные агенты, токсины химические соединения и др.) приводит к высвобождению аутоантигенов, попаданию их в кровь с дальнейшей выработкой аутоантител (аутоиммунный механизм). Помимо этого различные лекарственные препараты, токсины и другие химические соединения могут выполнять роль гаптенов и, фиксируясь на базальной мембране канальцев, придавать ей новые антигенные свойства, вызывая выработку и отложение антител (иммунологически опосредованная цитотоксичность). Кроме того возможно образование антител к перекрестным антигенам микроорганизмов и базальной мембраны канальцев. Образованные антитела (IgG) откладываются линейно вдоль базальной мембраны канальцев и в интерстиции, вызывая активацию системы комплемента и повреждение клеток, с развитием клеточной инфильтрации и отека интерстиция.
2. Иммунокомплексный механизм. Формирование иммунных комплексов может происходить как в циркуляторном русле, так и in situ. При этом циркулирующие иммунные комплексы чаще содержат внепочечные антигены (например, микробные), а иммунные комплексы in situ чаще образуются с участием канальцевых антигенов. Соответственно отложение иммунных комплексов может происходить не только вдоль базальной мембраны канальца, но периваскулярно и в интерстиции. Отложение иммунных комплексов будет приводить к активации системы комплемента, клеточной деструкции канальцев и эндотелия сосудов, лимфогистиоцитарной инфильтрации, изменению базальной мембраны канальцев, развитию фиброза.
3. Реагиновый механизм. Развитие воспаления при данном механизме обусловлено повышенной выработкой IgE вследствие атопии. При этом почка выступает в качестве "шокового органа". Как правило, при этом механизме имеют место другие проявления атопии (сыпь, эозинофилия). Инфильтрация интерстиция развивается в основном за счет эозинофилов.
4. Клеточный механизм. В основе этого механизма лежат накопление пула сенсибилизированных к антигенам канальцев Т-лимфоцитов-киллеров, инфильтрация ими интерстиция и развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа. Часто при этом выявляется нарушение соотношения Т-хелперов/Т-супрессоров.

Вещества, вызывающие развитие аллергического (IgE-опосредованного) тубулоинтерстициального нефрита

Иммунное воспаление приводит к повышению сосудистой проницаемости, стазу крови, развитию интерстициального отека, который будет приводить к сдавлению канальцев почек и сосудов. В результате повышается внутриканальцевое давление, усугубляются гемодинамические нарушения. При выраженных нарушениях гемодинамики снижается скорость клубочковой фильтрации, повышается уровень креатинина и мочевины в крови. Сдавление канальцев и нарушение гемодинамики будут приводить к дистрофии эпителия и нарушению функции канальцев, в первую очередь, к снижению резорбции воды с развитием полиурии и гипостенурии, а в дальнейшем - к электролитным нарушениям, канальцевому ацидозу и др. При выраженной ишемии возможно развитие папиллярного некроза с массивной гематурией.

Морфологически при остром тубулоинтерстициальном нефрите наиболее выражены признаки экссудативного воспаления: отек интерстиция, очаговая или диффузная лимфогистиоцитарная, плазмоцитарная или эозинофильная инфильтрация. Клеточный инфильтрат, изначально располагающийся периваскулярно, проникает в межканальцевые пространства и разрушает нефроциты. Помимо некроза отмечаются признаки дистрофии канальцев: уплощение эпителия вплоть до полной атрофии,утолщение, иногда двухконтурность базальной мембраны, разрывы базальной мембраны. Клубочки при остром тубулоинтерстициальном нефрите, как правило, интактны.

При хроническом течении тубулоинтерстициального нефрита в морфологической картине на первый план выступают признаки пролиферации соединительной ткани на фоне тубулярной атрофии с развитием перитубулярного фиброза и утолщения базальных мембран канальцев, периваскулярного склероза, склероза почечных сосочков, гиалинизации гломерул. Клеточный инфильтрат представлен в основном активированными лимфоцитами и макрофагами.

Динамика морфологических изменений при интерстициальном нефрите

Иммунофлюоресцентное исследование выявляет на базальной мембране канальцев линейные (антительные) или гранулярные (иммунокомплексные) депозиты иммуноглобулинов (IgG, IgE, при остром тубулоинтерстициальном нефрите - IgM) и С3-компонент комплемента.

Явления нестабильности клеточных мембран и активации процессов перекисного окисления липидов цитомембран выражены в той или иной степени при тубулоинтерстициальном нефрите любого генеза. Однако наибольшее значение они приобретают при тубулоинтерстициальном нефрите, развившемся вследствие нарушения обмена веществ. При этом в большинстве случаев именно первичная нестабильность мембран канальцевого эпителия является одной из причин кристаллурии. Вследствие генетической предрасположенности или токсического и гипоксического воздействия нарушаются процессы перекисного окисления липидов с образованием свободных радикалов, токсических форм кислорода, что приводит к накоплению вторичных токсических продуктов перекисного окисления липидов, в частности, малонового диальдегида. Параллельно активации процессов перекисного окисления липидов при тубулоинтерстициальном нефрите отмечается снижение активности ферментов антиоксидантных защитных систем,в том числе супероксиддисмутазы, активность которой может снижаться в четыре раза. Активное течение свободно-радикальных реакций на мембранах клеток в условиях снижения антиоксидантной защиты приводит к канальцевой мембранопатии, клеточной деструкции, вторичной кристаллурии.

Особого рассмотрения требует вовлечение тубулоинтерстициальной ткани в патологический процесс при других нефропатиях, в Первую очередь, тубуло-интерстициальный компонент (ТИК) при гломерулонефрите. Исследование многих авторов показывает, что прогноз гломерулонефрита (функциональные нарушения почек, резистентность к патогенетической терапии) зависит в большей степени от фиброзов интерстиция, чем от тяжести морфологических изменений в клубочках.

Среди механизмов вовлечения тубулоинтерстициального аппарата в патологический процесс при первичном гломерулонефрите рассматриваются: нарушения кровоснабжения канальцев и стромы; миграция воспалительных клеток, поступление медиаторов воспаления. Повреждение тубулярного эпителия может быть результатом иммунологического процесса. Тубулоинтерстициальный компонент возможен при всех морфологических типах гломерулонефрита. По локализации и распространенности можно выделить три типа таких изменений: изменения канальцевого эпителия (тубулярная дистрофия), которые встречаются у всех больных; изменение канальцевого эпителия в сочетании с очаговыми изменениями интерстиция; изменения канальцевого эпителия в сочетании с диффузными изменениями стромы. Изменения интерстиция не встречаются без изменения канальцевого аппарата. Вышеназванные изменения представлены двумя типами:

1. клеточная инфильтрация с отеком стромы;
2. клеточная инфильтрация со склерозом.

Чаще всего воспалительная инфильтрация и склероз сочетаются. Таким образом, характер тубулоинтерстициальных изменений при развитии различных морфологических форм гломерулонефрита представлены тубулярной дистрофией; очаговыми и диффузными изменениями тубулоинтерстиция.

На первых этапах развития тубулоинтерстициального нефрита при различных типах гломерулонефрита подобные изменения особенно не выявляются, однако по мере возрастания тяжести гломерулопатии нарастают тубулоинтерстициальные повреждения. Тубулоинтерстициальный нефрит в виде диффузных изменений наиболее выражен у больных с мембранозным гломерулонефритом, мезангиопролиферативным гломерулонефритом (МзПГН), мезангиокапиллярным гломерулонефритом (МКГН), фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС) и при фибропластическом варианте гломерулонефрита.

При гломерулонефрите с тубулоинтерстициальным нефритом выявляются избирательные нарушения канальцевых функций или сочетанное снижение канальцевых функций и клубочковой фильтрации. По мере распространяемости тубулоинтерстициального нефрита падает функция осмотического концентрирования, нарастает энзимурия и секреция с мочой фибронектина.

Склерозирование почечной ткани определяется накоплением фибронектина, коллагена 1-го и 3-го типов в интерстиции почки. Наряду с тканевым не исключается участие плазменного фибронектина в склерозировании почечной ткани. Кроме того, мезангиальные клетки клубочков продуцируют при прогрессирующих формах гломерулонефрита интерстициальный коллаген 3-го типа. В здоровой почке коллаген 1-го и 3-го типов обнаруживается только в интерстиции, тогда как у части больных с МзПГН и МКГН с ТИК он выявляется и в мезангиуме. Диффузное отложение интерстициального коллагена 1-го и 3-го типа в интерстиции вокруг клубочка, капсуле клубочка и мезангии приводит к прогрессированию склероза.

У подавляющего большинства больных количество супрессорно-цитотоксических лимфоцитов (CD8+) превышает количество хелперов-индукторов (CD4+). Развитие ТИК при ГН определяется в основном клеточными иммунными реакциями, что подтверждается наличием Т-лимфоцитов в интерстиции почки.

Таким образом, ТИК разной степени выраженности сопутствует всем морфологическим типам гломерулонефрита и существенно влияет на прогноз гломерулонефрита.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]