Патогенез лимфогистиоцитоза

Наследственная природа первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза была постулирована уже в ранних исследованиях. Высокая частота родственных браков в семьях с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, множественные пучаи заболевания водном поколении при здоровых родителях, указы вал и на аутосомно-рецессивный характер наследования, однако лишь по мере развития современных методов генетического анализа удалось частично расшифровать генез семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (СГЛГ).

Первые попытки локализации генетического дефекта были предприняты в начале 90-х на основании анализа сцепления полиморфных маркеров, ассоциированных с генами, участвующими в регуляции активации Т-лимфоцитов и макрофагов. Данные этих работ позволили исключить из списка кандидатов такие гены, как СТLА-4, интерлейкина (IL)-10, CD80/86. В 1999 в результате анализа сцепления сотен полиморфных маркеров в более чем двадцати семьях с семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, удалось идентифицировать два значимых локуса: 9q21.3-22 и 10qHl-22. Локус 9q21.3-22 был картирован при анализе четырех пакистанских семей, однако при исследовании пациентов другой этнической принадлежности, вовлечение этого локуса зарегистрировано не было, что указывает на возможный «эффект основателя»; гены-кандидаты, расположенные в этой области, до настоящего момента не идентифицированы. По косвенным оценкам, частота 9q21.3-22-ассоциированного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза составляет не более 10% всех пациентов, Локус 10q21-22 был идентифицирован при анализе 17 семей различной этнической принадлежности. При первоначальном анализе ни один из расположенных в этом регионе генов, не казался явным кандидатом на ведущую роль в развитии гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, однако, прямой анализ последовательности гена перфорина, расположенного в области 10q21, у пациентов с 10q21-22-ассоциированным семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, выявил нонсенс и миссенc-мутации вo втором и третьем экзонах данного гена. Патогенетическая роль мутаций перфорина была подтверждена отсутствием экспрессии белка в цитотоксических клетках пациентов с PRF1-ГЛГ и резким снижением их цитотоксической активности. Идентифицировано около 20 различных мутаций перфорина, большинство из которых связаны с классическим фенотипом гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, однако есть сообщения о развитии PRFl-ГЛГ в возрасте 22 и 25 лет, что свидетельствует о широком спектре клинических проявлений данного генетического дефекта. Важность выделения данной мутации связана с возможностью исключения заболевания у потенциального родственного донора для аллогенной трансплантации костного мозга (подобные трагические случаи описаны), а также с возможностью пренатальной диагностики. По разным оценкам, частота мутаций перфорина среди пациентов с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом составляет около 30%. В 2003 году, помимо мутаций в генах перфорина 1 (PRF1), которые обусловливают вариант гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, названный FHL2. Feldmann J. et al. были описаны мутации в гене Мunc13-4 (UNC13D), у 10 пациентов с перфорин-лозитивным FHL. Оказалось, что локус 17q25 содержит протеин Muncl3-4, являющийся членом семейства протеинов Мunc13, и его дефицит приводит к нарушению экзоцитоза на уровне цитолитических гранул. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, являющийся следстаием данной мутации, был назван FHL3. Наконец, уже совсем недавно, помимо этих мутаций, ассоциированных с двумя вариантами семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза - FHL2 и FHL3, zur Stadt et al. описали еще одну, ответственную за очередной вариант болезни - FHL4. Дело в том, что при проведении анализа гомозигот в большой близкородственной курдской семье было выявлено пять детей с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. Вовлеченным локусом оказался 6q24, который определили как «новый FHL-локус». При скринировании генов-кандидатов, ученые идентифицировали гомозиготную делецию 5bр в гене синтаксина 11 (syntaxin 11) (STX11), причем им удалось показать, что протеин синтаксин 11 отсутствовал в клетках мононуклерной фракции пациентов с гомозиготной делецией 5bр. Помимо данной семьи, были найдены гомозиготные мутации SТХ11 в пяти других близкородственных турецко-курдских семьях. Исходя из того, что в последние годы у некоторых пациентов с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом были выявлены мутации в генах Мunc13-4 и SТХ11, авторы полагают, что нарушения эндо- и жзоцитоза, в которых задействованы соответствующие белки, являются ключевыми в патогенезе FHL3 и FHU.

Таким образом, учитывая многообразие вовлеченных генов и мутаций в патогенез первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, его следует рассматривать как генетически гетерогенное заболевание, при котором дефект различных генов, часть из которых идентифицированы, может вести к формированию сходного клинического фенотипа. Наиболее гетерогенны клинические проявления FHL2, поскольку они зависят от природы мутаций гена перфорина. Более гомогенными являются FHL3, являющиеся следствием мутаций гена hМunc13-4, и FHL4, являющийся следствием дефицита синтаксина-11. Возможно, расшифровка молекулярных механизмов развития первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза поможет понять роль наследственных факторов в развитии вторичных гемофагоцитарных синдромов. В связи с этим, на наш взгляд первичный, в частности, семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз стоит рассматривать в качестве прототипа лимфогистиоцитарных заболеваний.

Центральным элементом патогенеза гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов является нарушение контроля активации и пролиферации Т-лимфоцитов и тканевых макрофагов. Физиологическое развитие иммунного ответа на инфекцию, которая в большинстве случаев «запускает» развитие клинически манифестного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, ограничивает активацию иммунокомпетентных клеток по мере эффективной эрадикации инфекционного агента. Молекулярные механизмы негативной регуляции иммунного ответа лишь частично изучены и включают такие процессы, как индуцированная активацией гибель эффекторных клеток, клональная анергия, продукция иммуносупрессивных медиаторов. Исследования пациентов с первичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом указывают на важную роль клеточной цитотоксичности в негативной регуляции иммунного ответа. Неконтролируемая активация Т-лимфоцитов приводит к гиперпродукции ряда цитокинов, в первую очередь Th1 цитокинов: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-альфа и,опосредовано, - к активации моноцитов макрофагов и продукции провоспалительных цитокинов IL1а, IL-б, TNF-альфа. Лимфогистиоцитарная инфильтрация органов и системный эффект гиперцитокинемии ведут к органному повреждению и характерным клиническим проявлениям гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Гиперцитокинемией объясняются такие проявления гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, как лихорадка, гипофибриногениемия, гипертриглециридемия (ингибиция липопротеиновой липазы), гиперферритинемия, отечный синдром, гемофагацитоз. Гипоклеточность костного мозга в определенной степени, вероятно, также связана с действием цитокинов.

Неспособность NK-клеток. Осуществлять зффекторные цитотоксические функции является универсальным феноменом при первичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе и связана у части пациентов с мутацией в гене перфорина - основного компонента цитотоксических гранул Т- и NK-клеток. При вторичных гемофагоцитарных синдромах также может обнаруживаться снижение функции NK-клеток, однако этот дефект выявляется не у всех пациентов, и почти никогда не является полным.

Гиперактивация Т-лимфоцитов - облигатная находка при первичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. Маркерами активации являются увеличение содержания активированных (CD25+HLA-DR+CD69+) Т-лимфоцитов в периферической крови, высокий уровень растворимого рецептора к IL-2 и ряда цитокинов в сыворотке.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],