Побочные эффекты контрастных веществ

Применение рентгеноконтрастных препаратов представляет наибольшую опасность для пациентов из-за высокой частоты и тяжести осложнений. Вредное воздействие водорастворимых рентгеноконтрастных средств (РКС), применяемых для экскреторной урографии, КТ почек, АГП и КТ-ангиографии, а также других исследований почек и мочевыводящих путей связано с хемотаксическим воздействием йода, карбоксильных групп на клетки; с осмотической токсичностью и локальным ионным дисбалансом, возникающим в просвете сосуда при болюсном введении ионных  рентгеноконтрастных средств. Феномен осмотической токсичности заключается в многократном повышении осмотического давления в месте введения препарата, что вызывает обезвоживание и повреждение эндотелиальных клеток и форменных элементов крови. В результате эритроциты теряют свою эластичность и способность менять форму при продвижении по капиллярам, наблюдается дисбаланс между образованием эндотелина, эндотелиального релаксирующего фактора (NO), активируется выработка других биологически активных молекул, нарушаются регуляция сосудистого тонуса и микроциркуляция, возникают тромбозы.

Токсичность РКС определяется строением их молекулы и её способностью диссоциироваться в водном растворе на ионы. До недавнего времени использовались только ионные или диссоциирующие  рентгеноконтрастные средства (урографин, верографин и др.), которые состоят из солей, диссоциирующихся на катионы и анионы. Они характеризуются высокой осмолярностью (в 5 раз выше, чем у плазмы крови), поэтому также называются высокоосмолярными контрастными средствами и могут вызывать местный ионный дисбаланс. При их использовании нередко развиваются побочные эффекты, вплоть до самых тяжёлых. Более безопасными являются неионные или недиссоциирующие, низкоосмолярные  рентгеноконтрастные средства (йогексол, йопромид, йодиксанол). Они не диссоциируются на ионы, характеризуются более высоким соотношением количества атомов йода к количеству частиц препарата в единице объёма раствора (то есть хорошее контрастирование обеспечивается при меньшем осмотическом давлении), атомы йода защищены гидроксильными группами, что уменьшает хемотоксичность. В то же время стоимость низкоосмолярных  рентгеноконтрастных средств в несколько раз выше высокоосмолярных. Кроме того,  рентгеноконтрастные средства делятся по своему строению на мономерные и димерные, в зависимости от числа бензольных колец со встроенными атомами йода. При использовании димерных препаратов, содержащих в одной молекуле шесть вместо трёх атомов йода, требуется введение меньшей дозы препарата, за счёт чего уменьшается осмотоксичность. По механизму развития побочные эффекты делят на:

• анафилактоидные, или непредсказуемые (анафилактический шок, отёк Квинке, крапивница, бронхоспазм, гипотензия);
• прямые токсические (нефротоксичность, нейротоксичность, кардиотоксичность и др.);
• местные (флебит, некроз мягких тканей в месте инъекции).

Анафилактоидные, или непредсказуемые, реакции на йодсодержащие контрастные средства носят такое название, поскольку причина и точный механизм их развития не известны, хотя определённые условия увеличивают их риск. Не отмечается чёткой связи между их выраженностью и дозой введённого препарата. Определённую роль играет активация секреции серотонина и гистамина. Разница между анафилактоидными реакциями и истинной анафилаксией в практической деятельности не существенна, так как симптомы и лечебные меры при них не различаются.

По тяжести побочные эффекты делят на лёгкие (не требующие вмешательств), умеренные (требующие лечения, но не угрожающие жизни) и тяжёлые (опасные для жизни или приводящие к инвалидизации).

К лёгким побочным эффектам относят появление ощущений жара, сухости во рту, тошноты, нехватки воздуха, головной боли, лёгкого головокружения. Они не требуют лечения, однако могут быть предвестниками более тяжёлых эффектов. Если они наступили до завершения введения контрастного средства, необходимо его прекратить. Не вынимая иглу из вены, продолжить наблюдение за пациентом, подготовить медикаменты на случай развития более тяжёлых осложнений.

При развитии побочных эффектов средней степени тяжести (сильная тошнота, рвота, риноконъюнктивит, озноб, зуд, крапивница, отёк Квинке) вводят антидот - натрия тиосульфат (10-30 мл 30% раствора внутривенно), адреналин (0,5-1,0 мл 0,1% раствора подкожно), антигистаминные препараты - дифенгидрамин (1-5,0 мл 1% раствора внутримышечно), хлоропирамин (1-2,0 мл 2% раствора внутримышечно), преднизолон (30-90 мг внутривенно в растворе глюкозы). В случае присоединения тахикардии, падения артериального давления, появления бледности дополнительно вводят адреналин (0,5-1,0 мл внутривенно), начинают ингаляцию кислорода в объёме 2-6 л/мин. При появлении признаков бронхоспазма назначают бронходилататоры в виде ингаляций.

При развитии тяжёлой анафилактоидной реакции или истинного анафилактического шока (бледность, резкое падение артериального давления, коллапс, тахикардия, астматический статус, судороги) необходимо вызвать врача-реаниматолога, установить систему для внутривенных вливаний и начать ингаляционное введение кислорода 2-6 л/мин. Внутривенно вводится натрия тиосульфат (10-30 мл 30% раствора), адреналин 0,5-1,0 мл 0,1% раствора, хлоропирамин 1-2,0 мл 2% раствора или дифенгидрамин 1-2,0 мл 1% раствора, гидрокортизон 250 мг в изотоническом растворе хлорида натрия. При необходимости врачом-реаниматологом проводится интубация и искусственная вентиляция лёгких.

К развитию такого тяжёлого осложнения, как острая сердечная недостаточность, могут привести нарушение регуляции работы сердца (гиперактивация парасимпатического влияния, приводящая к выраженной брадикардии и уменьшению сердечного выброса), поражение миокарда вследствие его ишемии и прямого токсического действия контрастного средства с развитием аритмии и падением насосной функции сердца, резкое возрастание постнагрузки в большом и малом круге кровообращения за счёт вазоконстрикции и нарушения микроциркуляции. При гипотонии, возникшей в результате вагусной сосудистой реакции и связанной, в отличие от анафилактоидной гипотонии, с выраженной брадикардией, кроме внутривенного введения изотонического раствора натрия хлорида применяют атропин (0,5-1,0 мг внутривенно). При острой левожелудочковой недостаточности внутривенно вводят инотропные средства (допамин, 5-20 мкг/кг/мин). При нормальном или высоком артериальным давлением с целью уменьшения постнагрузки используют нитроглицерин (0,4 мг под язык каждые 5 мин или 10-100 мкг/мин), нитропруссид натрия (0,1-5 мкг/кг/мин) для уменьшения постнагрузки.

NB! Побочные реакции на контрастные средства в анамнезе - абсолютное противопоказание для их повторного применения.

Факторы риска осложнений при применении йодсодержащих контрастных средств:

• предшествующие аллергические реакции на лекарственные препараты;
• аллергия в анамнезе;
• бронхиальная астма;
• тяжёлые болезни сердца, лёгких;
• обезвоживание;
• хроническая почечная недостаточность;
• пожилой и старческий возраст.

Профилактика осложнений заключается в тщательном сборе анамнеза и обследовании перед исследованием лечащим врачом с целью выявить факторы риска. При наличии хотя бы одного из них и особенно при их сочетании требуется тщательная и строгая оценка соотношения потенциальной пользы и опасности планируемого исследования. Оно должно проводиться только в том случае, если его результаты могут повлиять на тактику лечения и за счёт этого улучшить прогноз и качество жизни больного. Важнейшей профилактической мерой является использование низкоосмолярных (неионных) РКС по крайней мере у пациентов, входящих в группу риска. По данным многочисленных исследований, частота побочных эффектов при использовании высокоосмолярных контрастных средств составляет 5-12%, низкоосмолярных - 1-3%. В случае реакции помощь оказывается уже в диагностическом кабинете, где должен иметься под рукой необходимый набор медикаментов. В некоторых центрах принята премедикация преднизолоном больных, входящих в группу риска, с целью профилактики анафилактоидных реакций (50 мг внутрь за 13; 5 и 1 ч до введения контрастного средства). Однако нет убедительных доказательств того, что эта профилактическая мера значимо снижает риск осложнений, поэтому её широкое проведение следует признать недостаточно обоснованным.

Нефротоксичность РКС требует особого рассмотрения. Она складывается из прямого токсического воздействия препарата на эпителий почечных канальцев и почечный эндотелий, а также осмотической токсичности. Возникает тяжёлая эндотелиальная дисфункция с повышенной выработкой как вазопрессорных, так и вазодилатирующих агентов эндотелина, ва-зопрессина, простагландина Е₂, эндотелиального релаксирующего фактора (NО), предсердного натрийуретического пептида; однако происходит более раннее истощение депрессорной системы с преобладанием вазоконстрикции. Вследствие этого, а также повышения вязкости крови и ухудшения микроциркуляции нарушается перфузия клубочков, развивается ишемия и гипоксия тубулоинтерстиция. В условиях гипоксии и повышенной осмотической нагрузки клеток эпителия почечных канальцев происходит их гибель. Одним из факторов поражения эпителия почечных канальцев являются активация перекисного окисления липидов и образование свободных радикалов. Фрагменты разрушенных клеток образуют белковые цилиндры и могут вызывать обструкцию почечных канальцев. Клинически поражение почек проявляется протеинурией и нарушением функции почек - от обратимой гиперкреатининемии до тяжёлой острой почечной недостаточности, которая может протекать как с олигурией, так и без неё. Прогноз при развитии острой почечной недостаточности в ответ на введение  рентгеноконтрастных средств серьёзный. У каждого третьего больного с олигурической острой почечной недостаточности отмечается необратимое снижение функции почек, при этом половина нуждаются в постоянном лечении гемодиализом. При отсутствии олигурии хроническая почечная недостаточность развивается у каждого четвёртого больного, и каждый третий из них нуждается в постоянном лечении гемодиализом.

Доказанные факторы риска острой почечной недостаточности при использовании  рентгеноконтрастных средств во многом совпадают с факторами риска внепочечных осложнений. К ним относятся:

• хрониченская почечная недостаточность;
• диабетическая нефропатия;
• тяжёлая застойная сердечная недостаточность;
• обезвоживание и гипотензия;
• высокая доза и частота повторного введения  рентгеноконтрастных средств.

Если в общей популяции нефротоксичность  рентгеноконтрастных средств, определяемая как прирост уровня креатинина сыворотки более чем на 0,5 мг/дл или более чем на 50% от исходного уровня, наблюдается в 2-7% случаев, то у больных с нарушенной функцией почек (креатинин сыворотки более 1,5 мг/дл) или другими доказанными факторами риска она отмечается в 10-35% случаев. Кроме того, следует учитывать такие вероятные факторы риска ухудшения функции почек, как артериальная гипертензия, распространённый атеросклероз, нарушенная функция печени, гиперурикемия. Неблагоприятное влияние на риск нефротоксичности миеломной болезни и сахарного диабета без поражения почек не доказаны.

Профилактика острой почечной недостаточности при использовании РКС включает:

• учёт факторов риска и противопоказаний;
• проведение исследований с РКС у больных, входящих в группу риска, лишь в тех случаях, когда его результаты могут существенным образом повлиять на прогноз;
• использование более безопасных низкоосмолярных препаратов;
• применение минимально возможных доз;
• гидратацию больных [1,5 млДкгхч)] в течение 12 ч до и после исследования;
• нормализацию артериального давления.

Среди врачебных назначений, предлагающихся для профилактики острой почечной недостаточности при использовании  рентгеноконтрастных средств, только гидратация достоверно улучшает прогноз больных. Эффективность остальных методов на основании проспективных клинических исследований является сомнительной (назначение допамина, маннитола,,антагонистов кальция) или недостаточно доказательной (назначение ацетилцистеина).

При МРТ с целью контрастирования используют препараты, содержащие редкоземельный металл гадолиний, атомы которого обладают особыми магнитными свойствами. Токсичность препаратов гадолиния существенно ниже (в 10 и более раз по сравнению с йодсодержащими РКС) благодаря тому, что его атомы окружены хелатными комплексами диэтилентриамидпентауксусной кислоты. Однако при его использовании описаны тяжёлые побочные эффекты анафилактоидного типа, аналогичные побочным эффектам йодсодержащих РКС, а также случаи острой почечной недостаточности. Тактика лечения этих осложнений не имеет принципиальных отличий по сравнению с осложнениями  рентгеноконтрастных средств.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],