Симптомы хронической гранулематозной болезни

Больные с хронической гранулематозной болезнью страдают тяжелыми рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфекциями, которые в первую очередь поражают органы, контактирующие с внешней средой (легкие, желудочно-кишечный тракт, кожа и лимфоузлы, дренирующие эти органы). Далее вследствие гематогенного распространения инфекции могут страдать другие органы, наиболее часто это печень, кости, почки и головной мозг.

Первые симптомы у 2/3 больных с хронической гранулематозной болезнью появляются на первом году жизни (лимфадениты, пневмонии, ректальные абсцессы и остеомиелиты), гнойные поражения кожи (иногда с рождения) и осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота в результате обструкции гранулемой антрального отдела желудка, повторные кровотечения на фоне хронического колита), хотя описаны и более поздние случаи начала клинических проявлений заболевания. A.Lun et al. наблюдали женщину 43 лет c типичной клиникой хронической гранулематозной болезни, включающей аспергиллез и формирование кишечной гранулемы, у которой первые признаки заболевания развились в 17-летнем возрасте. При генетическом обследовании пациентки была выявлена мутация гена gp91-phox с нерандомизированной лионизацией Х-хромосомы.

Клинические проявления могут быть очень различны, часть детей с хронической гранулематозной болезнью могут страдать несколькими из перечисленных выше осложнений, тогда как другие могут иметь минимальные проявления заболевания. В ряде случаев первые проявления хронической гранулематозной болезни могут ошибочно приниматься за другие состояния, например, за пилоростеноз, аллергию к белку коровьего молока, железодефицитную анемию. При осмотре детей с хронической гранулематозной болезнью часто можно отметить отставание в физическом развитии и анемию, особенно при Х-сцепленном варианте заболевания. Обычно дети с Х-сцепленной формой хронической гранулематозной болезни заболевают раньше и гораздо тяжелее, чем дета с аутосомно-рецессивным типом наследования, особенно с дефицитом p47-phox.

Золотистый стафилококк, грибы рода Aspergillus, кишечная грамотрицательная флора, Burkholderia cepacia (которую ранее называли Pseudomonas cepacia) - наиболее частые патогены, вызывающие инфекционные осложнения при ХГБ. Большинство из этих микробов вырабатывают каталазу. Каталаза разрушает образующуюся е процессе жизнедеятельности самого микроба перекись водорода, тем самым не позволял нейтрофилу «одолжить» свободные радикалы для киллинга. При этом каталаза-негативные микроорганизмы, например стрептококки, погибают в нейтрофилах больных хронической гранулематозной болезнью, уничтоженные своими собственными продуктами жизнедеятельности - перекисью водорода.

Грибковые инфекции выявляются у 20% больных с хронической гранулематозной болезнью и в первую очередь это аспергиллез.

Поражение легких - наиболее типичное инфекционное осложнение, встречающееся во всех возрастных группах больных с хронической гранулематозной болезнью. Это рецидивирующие пневмонии, поражение прикорневых лимфоузлов, плевриты, эмпиема плевры, легочные абсцессы, причиной которых являются Staphylococcus aureus, Aspergillus sp., кишечные граммотрицательные бактерии {Escherichia colli, Salmonella sp., Serratia marcescens, Burkholderia cepacia).

Ответственный за развитие воспаления возбудитель далеко не всегда удается идентифицировать в мокроте, в связи, с чем при обнаружении рентгенологических изменений в легких назначается эмпирическая антибактериальная терапия, перекрывающая вышеописанный спектр микроорганизмов. Обычно это сочетание аминогликозидов с цефтазидимом. В том случае, если нет ответа на эмпирическое лечение, прибегают к более инвазивным методам диагностики (бронхоскопии, тонкоигольной биопсии легких, открытой биопсии легких), т.к. при обнаружении таких микроорганизмов, как, например, Nokardia, требуется назначение специфической антибактериальной терапии. Одним из наиболее важных возбудителей легочных осложнений у больных с хронической гранулематозной болезнью является Burkholderia cepacia и родственные с ней бактерии B. gladioli, В. mallei, В. pseudomallei и В. pickettii. Эти бактерии необычайно вирулентны у пациентов с хронической гранулематозной болезнью и являются у них одной из главных причин фатальной пневмонии. Большинство бактерий рода Burkholderia резистентны каминогликозидам и цефтазидиму. Более того, культуры, которые высеваются из мокроты пациентов, инфицированных Burkholderia, часто растут очень медленно, что дает возможность возбудителю пролиферировать в организме пациента вплоть до развития эндотоксического шока. В том случае, если удается определить возбудитель до диссеминации процесса, эффективно назначение высоких доз внутривенного триметоприма-сульфаметоксазола.

Кожные абсцессы и лимфадениты - следующее по частоте встречаемости инфекционное осложнение хронической гранулематозной болезни, чаще всего вызываются S. aureus и грамотрицательными микроорганизмами, включая B. cepatia и Serratia morcescens. Эти инфекции требуют длительной антибактериальной терапии, а часто и дрениронания для полного излечения.

Печеночные и поддиафрагмальные абсцессы также частое осложнение хронической гранулематозной болезни, чаще всего их причиной становится S. aureus. У пациентов обычно появляется лихорадка, недомогание, потеря веса, снижение аппетита. Обычно не отмечается болезненности, даже при пальпации пораженного органа, а также часто не отмечается лабораторных нарушений функции печени. Эти состояния также фебуют длительной массивной антибактериальной терапии, в редких случаях показано оперативное вмешательство.

Самым тяжелым инфекционным осложнением хронической гранулематозной болезни является аспергиллез. Протоколы терапии аспергилеза при хронической гранулематозной болезни включают длительное применения амфотерицина В и при возможности - удаление аспергиллемы. Однако хирургическое лечение используется далеко не всегда, гак как локализация очага в легком, теле позвонков, ребрах, головном мозге исключает этот метод. Таким образом, основным методом терапии аспергиллеза у больных с хронической гранулематозной болезнью является длительная (4-6 мес.) консервативная терапия с использованием амфотерицина В в дозе 1,5 мг/кг массы больного и его комбинация с препаратами гриазоловых противогрибковых (итраконазола, вориконазола). Кроме того, важно установить и, по возможности, устранить источник аспергиллеза в окружающей больного среде, т.к. можно снизить риск повторного инфицирования.

Остеомиелиты, параректальные абсцессы также характерны для больных с хронической гранулематозной болезнью и так же, как и другие инфекционные осложнения, требуют длительной интенсивной антибактериальной и противогрибковой терапии.

Поражения слизистых включают в себя язвенные стоматиты, гингивиты, персистирующие риниты и конъюнктивиты. Энтериты и колиты, которые нередко встречаются у больных схронической гранулематозной болезнью, бывает достаточно трудно дифференцировать от болезни Крона. Ament и Ochs (1973) также описали перианальные фистулы, мальабсорбцию витамина В12 и стеаторею. У большинства таких больных в биоптатах слизистой прямой и тощей кишки обнаруживались гистиоциты.

Помимо инфекционных осложнений у некоторых больных с хронической гранулематозной болезнью описаны аутоиммунные заболевания. Системная и дискоидная волчанка описаны как у пациентов с Х-сцепленным, так и с аутосомно-рецессивных типом заболевания. Ювенильный ревматоидный артрит с позитивным ревматоидным фактором описан у девочки с дефицитом р47.

Пациенты с хронической гранулематозной болезнью обычно меньше ростом, чем их родители или нормальные сиблинги. Задержка физического развития у таких пациентов может быть вторичной на фоне тяжелых хронических инфекций (причем в асимптоматическом периоде болезни скорость роста увеличивается), при поражении желудочно-кишечного тракта на фоне дефицита питания, а также может быть и генетической чертой болезни, отражая мембранный дефект не только гематопоэтических клеток, но и других клеток у больных хронической гранулематозной болезнью.

[1], [2], [3], [4], [5]