Синдром Леша–Нихана

Синдром Леша-Найхана - редкое Х-сцепленное врождённое нарушение обмена пуринов. Его причина - полная утрата активности фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (HGPRT), кодируемой геном HPRT1. Вследствие поломки «утилизации» пуринов резко возрастает образование мочевой кислоты (гиперурикемия), а параллельно формируется характерный нейронально-поведенческий фенотип: генерализованная дистония, нарушения движений, интеллектуальные трудности и самоповреждающее поведение. У частично дефицитных вариантов (HPRT1-расстройства спектра) неврологические проявления могут быть легче и без самоповреждения. [1]

Заболевание встречается преимущественно у мальчиков (носительство - у женщин). По современным оценкам редкость составляет примерно от 1:235 000 до 1:380 000 живорождений, однако истинная распространённость зависит от диагностики и учёта. Описано более 600 патогенных вариантов HPRT1, и клиническая картина образует континуум - от классической болезни Леша-Найхана до «частичных» фенотипов. [2]

Биохимическая «визитка» - хроническая гиперурикемия с раннего детства. Она проявляется кристаллами мочевой кислоты в подгузниках («оранжевый песок»), мочекаменной болезнью и подагрическими артритами позже. Важно понимать: контроль мочевой кислоты предотвращает урологические осложнения, но не устраняет неврологические и поведенческие симптомы, потому что они связаны с дефицитом фермента в мозге. [3]

Диагноз подтверждают пониженной/отсутствующей активности HGPRT в клетках крови/фибробластах и/или выявлением патогенного варианта HPRT1 при молекулярном тестировании. Женщинам из семей риска показано обследование на носительство; пренатальная и преимплантационная диагностика доступны при известном семейном варианте гена. [4]

Почему это происходит: патофизиология понятным языком

В норме HGPRT «возвращает» свободные пуриновые основания гипоксантин и гуанин в нуклеотиды IMP и GMP (пуриновый «сальваж»). Если фермента нет, организм вынужден разрушать пурины до мочевой кислоты, и её концентрация растёт - отсюда камни, «песок» в моче и подагра. Одновременно истощение сальваж-пути нарушает баланс нейрохимии в базальных ядрах - это считают ключом к дистонии, двигательным и поведенческим особенностям. [5]

Ген HPRT1 расположен на длинном плече Х-хромосомы (Xq26-q27). Из-за Х-сцепленного наследования мальчики с дефектной копией гена болеют, а у женщин-носительниц проявления возможны при выраженной неслучайной инактивации Х, но это редкость. Широкий спектр мутаций объясняет вариабельность фенотипа: при «частичном» дефиците активность фермента сохраняется на уровне, достаточном, чтобы предотвратить самоповреждение, но не всегда - двигательную симптоматику. [6]

Важно разделять две ветви последствий: метаболическую (мочевая кислота) и неврональную (движение/поведение). Ингибиторы ксантиноксидазы (например, аллопуринол) эффективно снижают гиперурикемию и защищают почки и суставы, но не улучшают дистонию или самоповреждение, поскольку они не восстанавливают HGPRT в мозге. Это - базовый принцип ведения. [7]

Наконец, избыточное «усердие» при снижении мочевой кислоты тоже вредно: если довести её слишком низко на фоне аллопуринола, увеличивается уровень ксантина и риск ксантиносных камней и нефропатии. Поэтому целят в нормальные/почти нормальные уровни мочевой кислоты и обязательно контролируют мочу и функцию почек. [8]

Как это проявляется

Первые месяцы жизни часто протекают без явной патологии, но уже в младенчестве появляются гипотония и задержка моторных вех (сидение, ползание, ходьба). К 1-2 годам формируется выраженная дистония с элементами хореоатетоза и спастичности; многие дети нуждаются в поддержке позы и кресле-коляске. Интеллектуальные трудности обычно присутствуют, но особенно страдают исполнительные функции и внимание. [9]

Ключевой, хотя и не единственный, поведенческий признак - самоповреждение: навязчивое кусание губ, языка, пальцев, удары головой. Оно носит импульсивный характер, ребёнок может просить «удержать» его или фиксировать руки - это важная диагностическая подсказка, отличающая синдром от других форм агрессии. Поведенческие всплески, оппозиционность и тревога часто сопутствуют. [10]

Метаболические проявления идут «параллельным путём»: «оранжевый песок» в подгузниках (кристаллы уратов), микрогематурия, камни и инфекции мочевых путей; позже - подагрические артриты. Без профилактики у части пациентов формируется хроническая болезнь почек из-за нефролитиаза и обструкции. [11]

Спектр HPRT1-расстройств шире классики. При частичном дефиците (варианты Леша-Найхана) возможны гиперурикемия, подагра и/или двигательные нарушения без самоповреждения. Это важно для прогноза семьи и подбора терапии; окончательно различить фенотипы помогает ферментный/генетический анализ. [12]

Диагностика

Подозревать синдром стоит при сочетании ранней гиперурикемии/уролитиаза с нейромоторными нарушениями и самоповреждением. Базовые шаги: общий и биохимический анализы крови (мочевая кислота), анализ мочи (кристаллы уратов), ультразвук почек и мочевыводящих путей. Наличие «песка» в подгузниках у младенца - весомый аргумент начать углублённое обследование. [13]

Подтверждение - измерение активности HGPRT в эритроцитах/фибробластах и молекулярная диагностика HPRT1. Генетический результат важен для каскадного тестирования в семье, носительства у женщин и планирования беременности (пренатальная/преимплантационная диагностика). В спорных случаях (атипичный фенотип) полезно комплексное обследование в референс-центре. [14]

Дифференцировать приходится с другими причинами ранних дистоний и самоповреждения, а также с «чистой» подагрой/уролитиазом у подростков. Напоминание: даже полная нормализация мочевой кислоты на терапии не отменяет неврологического диагноза - он лежит в плоскости ферментного/генетического дефекта. [15]

Визуализация мозга (МРТ) при классическом синдроме неспецифична, её роль - исключить иные патологии и оценить сопутствующие проблемы. Регулярный уро-мониторинг (УЗИ, оценка кристаллурии/рН) - обязательная часть маршрута. [16]

Лечение: «две ветви» - мочевая кислота и нейрональные симптомы

Контроль мочевой кислоты и защита почек/суставов

Первая линия - аллопуринол (ингибитор ксантиноксидазы) в дозах, позволяющих держать мочевую кислоту в целевом диапазоне (избегая чрезмерного снижения). Аллопуринол надежно предотвращает подагру и уменьшает риск камней, но не влияет на дистонию и самоповреждение - это нужно прямо объяснять семье. [17]

Урологическая профилактика включает обильную гидратацию и подщелачивание мочи до рН ~6,5-7,0 (обычно калия цитрат), что препятствует выпадению уратов. Важно не «перещелачивать» и мониторировать калий, особенно при сопутствующей почечной патологии. При слишком агрессивном подавлении мочевой кислоты следят за риском ксантиносных камней. [18]

Если уже есть камни/обструкция - лечение по урологическим стандартам (медикаментозная литолиз/уретроскопия/литотрипсия) с последующей вторичной профилактикой. Дальше - регулярный УЗ-контроль и лабораторный мониторинг для подбора дозы аллопуринола и цитрата. [19]

Дистония, поведение и качество жизни

Двигательные симптомы ведут симптоматически: индивидуальные сочетания баклофена, бензодиазепинов, антихолинергических средств (трихексифенидил), иногда - ботулинического токсина в целевые мышцы. При тяжёлой спастико-дистонии обсуждают интратекальный баклофен (в специализированных центрах). Поведенческие стратегии включают защитные каппы/фиксирующие перчатки, тренинг навыков, иногда - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина как часть многокомпонентной программы. [20]

При резистентном самоповреждении и тяжёлой дистонии возможна глубокая стимуляция мозга (ГСП) внутреннего сегмента бледного шара, GPi. Систематические обзоры показывают разную степень эффективности: чаще всего лучше контролируется самоповреждение, дистония - вариабельно; осложнения встречаются нередко, и прогнозировать эффект сложно. Решение принимается междисциплинарно с подробным обсуждением рисков и ожиданий семьи. [21]

Ежедневная реабилитация (эрготерапия, логопедия, позиционирование, ортезирование), профилактика контрактур и пролежней, нутритивная поддержка и лечение боли напрямую повышают качество жизни. Цель - максимально возможная самостоятельность и безопасность, а не «искоренение» всех симптомов. [22]

Что важно знать семье: прогноз, рост и развитие, генетическое консультирование

Даже при хорошем контроле мочевой кислоты неврологические и поведенческие особенности сохраняются. Прогноз по жизни во многом определяется урологическими осложнениями, инфекциями, нутритивным статусом и качеством ухода/реабилитации. При современном ведении многие пациенты доживают до взрослого возраста; ключ - профилактика камней и инфекций плюс командный подход к дистонии и поведению. [23]

Семье стоит планировать ранние вмешательства: средства коммуникации, программа обучения, адаптация дома и кресла/позиционирования, индивидуальные планы экстренной помощи (например, при рвущем самоповреждении). Это снижает травмы и госпитализации и уменьшает эмоциональную нагрузку на опекунов. [24]

Генетическое консультирование обязательно: объяснение Х-сцепленного риска, предложение каскадного тестирования на носительство для родственниц, обсуждение пренатальной/ПГТ-опций. Публикуются новые варианты HPRT1 - при «отрицательной» панели имеет смысл повторная оценка с расширенным секвенированием в профильном центре. [25]

Исследуются новые подходы к нейромодуляции и комбинированным программам поведенческой терапии; единичные серии сообщают о пользе ГСП прежде всего для самоповреждения, но стандарта «этиотропной» терапии пока нет. Участие в регистрах и клинических исследованиях помогает семьям получить доступ к передовым протоколам. [26]

Частые вопросы

• Аллопуринол «вылечит» поведение и дистонию?

Нет. Он защищает почки и суставы, но не влияет на нейрональные симптомы, так как не восстанавливает HGPRT в мозге. Нужны параллельные нейро- и поведенческие стратегии. [27]

• Какой рН мочи держать и чем подщелачивать?

Цель обычно ~6,5-7,0; предпочтительнее калия цитрат с контролем калия и рН (есть и натрий-бикарбонат, но он может повышать натрий и не столь желателен при уратных и цистиновых камнях). Пейте достаточно жидкости. [28]

• Что делать, если на аллопуриноле появились новые камни?

Возможно, это ксантиновые камни из-за чрезмерного подавления мочевой кислоты: пересмотрите целевые уровни, дозу и добавьте грамотную уро-профилактику (гидратация, цитрат, контроль рН). Нужна оценка уролога/нефролога. [29]

• Поможет ли глубокая стимуляция мозга?

Может частично уменьшить самоповреждение и/или дистонию у части пациентов, но результаты непредсказуемы и осложнения не редкость. Решение - только в опытном центре после тщательной оценки. [30]