Стандарты лечения ишемического и геморрагического инсульта

В 1995 г. были опубликованы результаты исследования тканевого активатора плазминогена, полученные в Национальном институте неврологических заболеваний и инсульта (National Institute of Neurologacal Disease and Stroke - NINDS). Это стало исторической вехой влечении инсульта, поскольку явилось первым несомненным доказательством того, что повреждение мозга при инсульте может быть ограничено терапевтическим вмешательством. Благодаря этому инсульт стал в подлинном смысле слова неотложным неврологическим состоянием. В настоящее время тканевой активатор плазминогена с последующим длительным применением антитромботического средства - единственный метод лечения инсульта, эффективность которого реально доказана. Однако целый ряд средств с предполагаемым нейропротекторным действием в настоящее время проходит клинические испытания II-III фазы. Возможно, что вскоре, как и в случае кардиальной ишемии, при лечении инсульта будет применяться комбинация реперфузии с цитопротекцией.

В прошлом было принято считать, что ишемическое повреждение мозга развивается быстро, поскольку неврологический дефект достигает максимальной выраженности вскоре после появления первых симптомов. Полагали, что если даже мозговую ткань в зоне риска удалось бы спасти, это не повлияло бы на конечный исход, поскольку не изменился бы функциональный дефект. Кроме того, не было сведений о времени, необходимом для возникновения необратимого повреждения мозга, поскольку отсутствовала возможность вмешиваться в ход этого процесса. Анализ клинических данных позволил предположить, что повреждение мозга происходит быстро и достигает максимальной выраженности в момент появления симптомов.

Это заключение в какой-то степени подкреплялось и данными, полученными при исследовании церебральной перфузии в случае остановки сердца. В этом случае можно легко оценить временные рамки церебральной ишемии. При прекращении сердечной деятельности церебральная перфузия быстро падает до нуля, а реперфузия мозга четко соответствует моменту восстановления артериального давления. Головной мозг может переносить прекращение кровоснабжения не более 10 мин, после чего происходит необратимое повреждение наиболее чувствительных зон мозга. Менее чувствительные зоны мозга способны выживать при глобальной ишемии только в течение нескольких дополнительных минут. Так, массивное повреждение коры больших полушарий происходит, если больного реанимируют более чем через 15 мин после остановки сердца. Другие органы не намного устойчивее к ишемии, чем головной мозг. Почки, печень, сердце обычно существенно повреждаются при остановке сердца такой длительности, которая достаточна для развития массивного повреждения головного мозга. Мгновенное развитие симптомов инсульта приводило к убеждению, что повреждение мозга быстро становится необратимым. Это до недавнего времени вело к заключению, что лечение инсульта в острой фазе вряд ли может иметь какой-либо эффект.

Ишемическая пенумбра

К счастью, окклюзия артерии, ответственная за развитие ишемического инсульта, не прекращает кровоснабжение всех вовлеченных зон мозга, поскольку только в некоторых зонах снижение перфузии падает до уровня, наблюдающегося при остановке сердца. В этой центральной зоне ишемии необратимое повреждение, вероятно, развивается в течение нескольких минут и, по крайней мере в настоящее время, не поддается лечению. Тем не менее, большая часть вовлеченной мозговой ткани подвергается воздействию промежуточного уровня ишемии, поскольку чем больше расстояние от центральной зоны, тем выше перфузия - вплоть до области нормальной перфузии, обеспечиваемой другим сосудом. Существует некоторый порог перфузии, выше которого мозговая ткань может выживать неограниченно долго; при этом возможно лишь временное выключение функции, но инфаркт никогда не развивается. Границу зоны инфаркта при окклюзии мозговой артерии определяет линия порогового уровня перфузии - она отделяет ткань, которая выживет, от той, которая в последующем подвергнется некрозу.

Снижение перфузии вызывает немедленную утрату функции, что объясняет быстрое появление симптомов, стремительно достигающих максимального развития. Хотя симптомы проявляются быстро, развитие полного инфаркта занимает некоторое время. На экспериментальных моделях ишемии мозга было показано, что легкая ишемия должна поддерживаться 3-6 ч для того, чтобы возник инфаркт. Если инфаркт не сформировался после 6 часов легкого снижения мозговой перфузии, то в последующем он не разовьется. Область промежуточного снижения перфузии, в которой инфаркт может развиться в течение нескольких часов, называют ишемической «полутенью» (пенумброй). Это основная мишень для неотложной терапии инсульта. Реальность ишемической пенумбры как зоны мозга, которая может быть спасена после развития симптомов инсульта, трудно доказать у больных, однако ее существование вытекает из результатов, полученных на экспериментальных моделях ишемии. До последнего времени не существовало методов, которые бы позволяли исследовать церебральную перфузию или функциональный статус головного мозга у человека во время ишемического эпизода. В настоящее время изучаются возможности новых магнитно-резонансных методик - диффузионно-взвешенной и перфузионной МРТ - в дифференциации обратимых и необратимых ишемических поражений головного мозга.

Инсультная группа и концепция «мозгового приступа»

Учитывая организационные трудности, связанные с доставкой пациента в стационар и мобилизацией врачей для выполнения неотложных диагностических и лечебных мероприятий, в лечебных учреждениях следует организовать специальные группы, специализирующиеся на лечении инсульта. Термин «мозговой приступ» предложен в качестве альтернативы термину «инсульт» с тем, чтобы подчеркнуть, что церебральная ишемия в настоящее время является столь же курабельным состоянием, как и сердечный приступ.

Поскольку неотложная терапия инсульта становится стандартом помощи, в стационарах должна быть налажена система своевременного обследования больных с признаками церебральной ишемии - так же, как это делается и в отношении кардиальной ишемии. Как и при острой кардиальной ишемии, больных с острой церебральной ишемией следует госпитализировать лишь в те больницы, где есть возможность быстро обследовать и начать лечение.

Единственной существующей в настоящее время возможностью специфической неотложной терапии ишемического инсульта является тАП, который следует вводить в первые 3 ч после появления симптомов. До введения тАП следует выполнить КТ головы, чтобы исключить кровоизлияние в мозг. Таким образом, минимальные требования к ресурсам, необходимым для лечения инсульта, включают возможность быстрого неврологического обследования, доступность компьютерной томографии и тАП.

Терапевтические стратегии лечения инсульта

Принципы неотложной терапии инсульта те же, что и при лечении кардиальной ишемии. При кардиальной ишемии для минимизации повреждения сердечной мышцы используются несколько стратегий, первая из которых - реперфузия - имеет ключевое значение. Кровоток должен быть восстановлен как можно быстрее, чтобы предупредить дальнейшее повреждение. С этой целью в острейшей фазе обычно производится тромболиз для восстановления перфузии, который затем часто дополняется структурным восстановлением артерий либо с помощью баллонной ангиопластики, либо с помощью аортокоронарного шунтирования. Цитопротекторная терапия также используется для повышения устойчивости сердечной мышцы к ишемии, что позволяет ей дольше выживать при низком уровне перфузии. Так, фармакологическое вмешательство уменьшает нагрузку на сердце, позволяя ишемизированной ткани пережить период низкой перфузии. Кроме того, больным с кардиальной ишемией назначают препараты для предупреждения последующих ишемических эпизодов. С этой целью используются антикоагулянты и антиагреганты, предупреждающие тромбообразование.

Реперфузия и тромболитическая терапия

Учитывая невозможность быстро и надежно измерить перфузию у пациентов с симптомами церебральной ишемии, мало известно о спонтанном течении ишемии. Существующие данные указывают, что при церебральной ишемии часто происходит спонтанная реперфузия. Тем не менее подобная реперфузия, по-видимому, возникает уже после того, как возможность ограничить объем поврежденной ткани уже упущена.

Первый опыт тромболитической терапия при кардиальной ишемии был получен при внутриартериальном введении ферментов, растворяющих тромб, или их активаторов, например, урокиназы, стрептокиназы или тАП. После того как была показана практическая ценность внутриартериальной терапии, были исследованы возможности внутривенного лизиса тромба под контролем коронарографии.

Первоначальные исследования тромболиза при инсульте также проводились с внутриартериальным введением тромболитиков. Результаты часто можно было назвать драматическими: после растворения тромба и быстрого устранения окклюзии крупного сосуда у многих больных отмечалось значительное восстановление неврологических функций. Тем не менее исследования показали, что основным осложнением тромболитической терапии являются кровоизлияния, которые особенно часто развивались в тех случаях, когда тромб пытались лизировать через много часов после развития ишемии.

В исследовании тАП, проведенном Национальным институтом здоровья (США), доказана эффективность внутривенного тромболиза при инсульте. Отмечено улучшение исхода инсульта через 3 месяца по данным 4 оценочных шкал. Исследование тАП было хорошо спланировано и подтвердило необходимость минимизации времени между развитием симптомов и началом лечения. Одной из целей исследования была апробация клинического протокола, который можно было бы использовать в любой больнице, где возможно быстрое неврологическое обследование и проведение КТ Поскольку целью исследования была оценка эффективности тАП в обычных клинических условиях, ангиография не проводилась. В связи с этим предположение о наличии окклюзии сосуда и оценка эффективности лечения основывались лишь на клинических данных. В задачи исследования не входила попытка выяснить, действительно ли препарат вызывает реперфузию.

Основным осложнением тромболитической терапии является кровоизлияние в мозг. Частота внутримозгового кровоизлияния в исследовании тАП составила 6,4%. Этот показатель оказался гораздо ниже, чем в Европейском исследовании стрептокиназы (21%), которому не удалось подтвердить терапевтический эффект тромболиза. Хотя введение тАП вызвало несколько случаев внутримозговых кровоизлияний с летальным исходом, по уровню летальности через 3 месяца между группой, в которой проводилось лечение, и контрольной группой не было значимых различий.

Протокол лечения тканевым активатором плазминогена (тАП)

Критерии включения

• Подозрение на острый ишемический инсульт
• Возможность введения тАП в течение 3 часов после появления первых симптомов
• Отсутствие свежих изменений на КТ (исключая незначительно выраженные ранние признаки ишемии)

Критерии исключения

• Внутримозговое кровоизлияние или подозрение на спонтанное субарахноидальное кровоизлияние
• Быстрое улучшение, свидетельствующее о ТИА
• Минимальная выраженность симптомов (оценка по Шкале инсульта Национального института здоровья, США - менее 5 баллов)
• Инсульт или серьезная черепно-мозговая травма в последние 3 месяца
• Наличие в анамнезе внутримозгового кровоизлияния, которое может повышать риск последующего кровоизлияния у данного больного
• Серьезное хирургическое вмешательство в предшествующие 14 дней
• Кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовых путей в последние 3 недели
• Некомпримируемая пункция артерии в предшествующие 7 дней
• Люмбальная пункция в предшествующие 7 дней
• Систолическое давление >185 мм рт. ст. или диастолическое давление >110 мм рт. ст. либо необходимость активной гипотензивной терапии (например, с помощью нитропруссида)
• Применение варфарина или гепарина в предшествующие 48 часов (применение аспирина или тиклопидина допускается)
• Коагулопатия (с повышением частичного тромбопластинового и протромбинового времени или снижением числа тромбоцитов - ниже 100 000 в 1 мкл)
• Возможность беременности (у фертильных женщин должен быть отрицательным тест на беременность)
• Подозрение на перикардит
• Признаки выраженного заболевания печени или терминальная стадия заболевания почек
• Эпилептический припадок в дебюте инсульта
• Кома в момент поступления
• Симптоматическая гипогликемия

Рекомендации по клиническому применению тАП соответствуют протоколу исследования. Доза препарата должна составлять 0,9 мг/кг и не превышать 90 мг. Особенно важное значение имеет требование, согласно которому у пациента от момента появления первых симптомов (время, которого должно быть четко определено) до введения препарата должно пройти не более 3 часов. Больным с легкой или быстро регрессирующей симптоматикой препарат не показан. Противопоказанием к использованию тАП служат признаки внутримозгового кровоизлияния по данным КТ. В клиническое испытание не включались больные, у которых систолическое давление превышало 185 мм рт. ст. или диастолическое давление превышало 110 мм рт. ст. В некоторых случаях применялись легкие гипотензивные средства - с тем, чтобы артериальное давление соответствовало критериям включения в исследование. Хотя данное требование протокола должно соблюдаться, следует проявлять осторожность, чтобы избежать чрезмерного снижения артериального давления.

С осторожностью следует подходить к назначению тАП и у больных с рано появляющимися гиподенсивными очагами на КТ. Хотя подобные больные не исключались из исследования тАП, результаты показали, что частота гиподенсивных изменений у больных с клинически выраженным внутричерепным кровоизлиянием достигла 9% (четырем таким больным был введен тАП, 2 - плацебо), тогда как в общей группе этот показатель составил 4%. Поскольку раннее появление гиподенсивных изменений на КТ может указывать на ошибку в определении времени появления симптомов и число таких больных невелико, у этой группы больных, вероятно, лучше воздерживаться от назначения тАП.

Основываясь на результатах испытания тАП, некоторые специалисты возражают против применения этого препарата, аргументируя свое мнение относительно высоким риском осложнений. Однако даже при учете этих ограничений следует констатировать, что в целом применение препарата привело к статистически значимому улучшению исхода инсульта. Представляется вероятным, что по мере накопления опыта применения препарата его использование будет расширяться. В настоящее время предпринимаются попытки оптимизировать протокол, чтобы свести к минимуму геморрагические осложнения и определить, эффективна ли комбинация тАП с другими препаратами, прежде всего с нейропротекторными средствами.

Тканевой активатор плазминогена и реперфузия

Во время испытания тАП состояние мозговых сосудов не исследовалось. Испытание было разделено на две части. Первая завершалась обследованием пациента через 24 ч после введения тАП - в момент, когда эффект лечения еще нельзя было продемонстрировать с использованием клинических шкал. Терапевтический эффект становился более очевидным во время второго этапа исследования - через 3 месяца после введения препарата. Некоторые исследования с использованием внутриартериального введения тАП включали идентификацию окклюзированных артерий, что позволяло соотнести проходимость артерии с клиническими проявлениями. Поскольку в некоторых случаях восстановление кровотока сопровождается драматическим регрессом симптомов, можно предположить, что эффект тАП может быть связан не только с прямым воздействием на окклюзированную артерию, но и его влиянием на первичные коллатерали, которые подвергаются вторичной окклюзии вследствие низкого кровотока. С другой стороны, не вызывает сомнений, что тАП способствует реперфузии пораженного участка мозга, так как промедление с назначением препарата сопряжено с развитием кровоизлияний, свидетельствующих о реперфузии.

Другие стратегии, способствующие реперфузии

На модели обратимой окклюзии средней мозговой артерии у крыс показано, что блокирование адгезии лейкоцитов уменьшает размеры ишемического очага. После ишемии эндотелиальные клетки в пораженном участке мозга усиливают экспрессию молекулы адгезии лейкоцитов ICAM-1. Так как размер зоны ишемии снижается на экспериментальной модели с помощью моноклональных антител к ICAM-1, введенных во время реперфузии, можно предположить, что реакция эндотелия на ишемию замедляет восстановление при реперфузии. Таким образом, восстановление перфузии может быть более полным при торможении адгезии лейкоцитов.

Другой фактор, способный снижать мозговой кровоток при реперфузии, - тромбоз мелких коллатеральных сосудов. Возможно, что растворение этих тромбов является важным компонентом действия тАП. Антитромботические средства, например, аспирин или гепарин, также могут быть полезными в этих случаях.

Для улучшения перфузии после ишемии могут реализовываться и другие стратегии, эффективность которых исследовалась как у экспериментальных животных, так и у больных. Из них наиболее интенсивно изучались артериальная гипертензия и гемодилюция. Возможности индукции артериальной гипертензии хорошо изучены на примере черепно-мозговой травмы, при которой повышенное внутричерепное давление ограничивает церебральную перфузию. Артериальная гипертензия часто используется в лечении субарахноидального кровоизлияния, при котором вазоспазм церебральных сосудов уменьшает перфузию и может приводить к вторичному ишемическому повреждению мозга.

Выделяемый эндотелием оксид азота также играет важную роль в реперфузии мозговой ткани. Оксид азота продуцируется в различных тканях, в том числе и в эндотелии, где он служит внутриклеточным и межклеточным медиатором. Оксид азота, оказывающий мощный сосудорасширяющий эффект, в норме поддерживает артериальный кровоток, но может быть также и медиатором ишемического повреждения нейронов. Воздействие на уровень оксида азота на экспериментальных моделях ишемии головного мозга дает противоречивые результаты, поскольку исход зависит от соотношения между его влиянием на мозговую перфузию и нейротоксическим действием.

В клинических условиях в острой фазе инсульта не всегда нужно стремиться к жесткому контролю артериального давления в узком диапазоне, за исключением уже упоминавшейся ситуации, когда больным вводят тАП. Хотя в долгосрочном плане артериальная гипертензия является фактором риска инсульта, в острой фазе инсульта она может способствовать улучшению перфузии. Только в том случае, когда повышение артериального давления достигает опасных пределов, становится необходимым соответствующее вмешательство. В острой фазе инсульта гипотензивные препараты часто отменяют, однако это противопоказано у больных, принимающих бета-блокаторы, поскольку прекращение их приема может спровоцировать ишемию миокарда, поэтому отдается предпочтение веществам, уменьшающим симптомы окклюзии артериальных сосудов. Фармакодинамические эффекты таких препаратов должны влиять на сократительную реакцию сосудов, мозговой кровоток и реологические свойства крови.

Галидор (бенциклан) достоверно при внутривенном введении повышает уровень мозгового кровотока в ишемизированном участке, не вызывая эффекта «обкрадывания». В связи с этим заслуживают упоминания данные, согласно которым бенциклан может расслаблять склеротически измененные сосуды. При ишемии возрастает вероятность подавления способности эритроцитов к перемещению. Использование бенциклана обуславливает два патогенетических эффекта: подавление осмотического плазмолиза и вязкости цитозоля эритроцитов, а также устраняется негомогенное распределение мембранного белка.

Частота повторной окклюзии стенозированных сосудов после катеризационной деоблитерации по методу Dotter может существенно уменьшаться при применении бенциклана. В двойном слепом исследовании Zeitler (1976) установил, что бенциклан в дозе 600 мг в день внутрь уменьшает частоту повторного тромбоза сосудов с восстановлением проходимости в той же степени, что и АСК.

Индивидуальные компоненты вязкости цельной крови - агрегация и эластичность тромбоцитов, свертываемость - меняются при определенном фармакологическом воздействии. Корреляционный анализ выявил линейную зависимость между концентрацией бенциклана и уменьшением спонтанной агрегации тромбоцитов. Препарат уменьшает захват аденозина тромбоцитами, одновременно угнетая вызываемую серотонином реакцию высвобождения содержимого тромбоцитов. Это, в первую очередь, касается белка бета-тромбоглобулина (Р-ТГ). Согласно последним данным, содержание бета-ТГ должно коррелировать с АГ. При применении бенциклана уровень бета-ТГ в плазме крови значительно снижался.

Бенциклан блокирует Са-каналы, снижает внутриклеточную концентрацию Са²⁺, активирует NO-синтетазу, повышает производство NO. Одновременно ингибируетфосфодиэстеразу, избирательно блокируя 5-НТ серотониновые рецепторы в эритроцитах и тромбоцитах, при этом происходит накопление циклического АМФ, что опосредованно влияет на снижение адгезии лейкоцитов, позволяя восстанавливать кровоток в микрососудах.

Таким образом, становится объяснимым факт применения Галидора у больных с инсультом. Рекомендованная дозировка препарата должна составлять не менее 400 мг в суточной дозе. Длительность применения препарата зависит от выраженной сосудистой патологии и составляет от 3 недель до 3 месяцев, с последующими повторными курсами через полгода.

В то же время не следует забывать тот факт, что применение бенциклана у больных с выраженной кардиологической патологией может вызывать усиление тахиаритмии, однако доказано, что у 90% пациентов не возникает побочных эффектов и осложнений при применении бенциклана.

Противопоказаниями для назначения препарата являются тахиаритмия, почечная или печеночная недостаточность, возраст до 18 лет.

Галидор совместим с препаратами других фармакологических групп, однако, при комбинировании с сердечными гликозидами и диуретиками, необходимо следить за уровнем калия в сыворотке крови из-за возможного развития гипокалемии. При сочетании с этими препаратами и препаратами, угнетающими миокард, дозу Галидора уменьшают до 200 мг в сутки.

Предупреждение повторных ишемических эпизодов

Исследования постоянно демонстрируют высокий риск расширения со временем зоны ишемии или возникновения повторного инсульта в другом участке мозга. Это соответствует концепции, что большинство ишемических инсультов по своей природе имеют эмболический характер, причем источником эмболии служат сердце или атероматозные бляшки в крупных сосудах. Соответственно, полагают, что раннее начало лечения антитромботическими средствами способно привести к снижению риска повторных ишемических эпизодов. Тем не менее эффективность такого подхода нельзя считать доказанной, поскольку в большинстве опубликованных исследований оценивалась частота поздних рецидивов у больных, которых включали в эти исследования через несколько недель или месяцев после инсульта. В настоящее время проводится несколько клинических испытаний, оценивающих эффективность ранней терапии антитромботическими средствами с целью предупреждения расширения зоны ишемии и предупреждения последующих ишемических эпизодов.

Формирование и увеличение тромба возникает с участием тромбоцитов и тромбина. Хотя первый или второй из этих элементов могут играть более важную роль в том или ином случае, оба они, вероятно, способствуют ранним рецидивам инсульта. Большинство опубликованных исследований посвящено оценке эффективности антиагрегантов и основано на длительном использовании аспирина или тиклопидина с целью предотвращения рецидива инсульта у больных без четко установленной этиологии инсульта. Подобные исследования должны быть крупными, поскольку вероятность риска инсульта даже в этой популяции относительно мала. В последние годы проведены несколько испытаний, оценивающих эффективность лекарственных средств в промежуточном постинсультном периоде, когда риск рецидива инсульта особенно высок.

Аспирин

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) необратимо ингибирует циклооксигеназу, ацетилируя функционально значимый сериновый остаток фермента. Циклооксигеназа способствует превращению арахидоновой кислоты во множество эйкозаноидов, в том числе в простагландины и тромбоксаны. Хотя аспирин может оказывать и иное действие, торможение циклооксигеназы имеет решающее значение для предупреждения тромбоза. Поскольку у тромбоцитов нет ядра, они не способны синтезировать новый фермент, после того как имеющаяся циклооксигеназа ингибирована аспирином. Таким образом, с этой целью препарат достаточно принимать один раз вдень, хотя период его полуэлиминации не превышает 3 часов, однако продолжительность его эффекта соответствует продолжительности жизни тромбоцита.

Аспирин - препарат, который чаще других используют для снижения риска рецидива инсульта. Проведены по меньшей мере четыре крупных клинических испытания, продемонстрировавших эффективность аспирина у больных, перенесших ТИА или инсульт. Недостаток этих испытаний состоит в том, что, в целом, оценка эффективности препарата включала не только повторные инсульты, но и другие события, например, летальные исходы. Таким образом, превентивный эффект аспирина в отношении кардиальной ишемии затруднял интерпретацию результатов некоторых из этих исследований в отношении рецидивов инсульта. Тем не менее аспирин рекомендуется назначать всем больным, которые не принимают другие антиагреганты или антикоагулянты.

Хотя доказательства способности аспирина снижать риск повторного инсульта не вызывают сомнений, при анализе результатов этих исследований нужно понимать специфику данной проблемы. Так, риск повторного инсульта в целом довольно низок - 5-10% в год. При лечении аспирином этот показатель уменьшается примерно на 25%. Иногда потребность в большом количестве пациентов, необходимом для проведения подобных исследований, ошибочно интерпретируется как признак малой эффективности аспирина. Большие группы больных должны исследоваться даже в том случае, если отбираются лица с высоким риском рецидива инсульта, поскольку и в этом случае вероятность подобных эпизодов довольно мала. С другой стороны, иногда возникает ошибочное впечатление, что антиагреганты полностью предотвращают инсульт. Однако препараты только снижают риск инсульта, при этом вероятность рецидива инсульта снижается лишь менее чем наполовину. Поэтому лица, перенесшие инсульт, должны быть проинформированы о сохраняющемся риске инсульта и относительной эффективности аспирина. Больных с высоким риском рецидива инсульта следует информировать о современных методах лечения, которые могут использоваться при возникновении нового инсульта. В последние годы доказано, что аспирин, назначаемый в острой фазе инсульта (в первые 48 часов после появления симптомов), уменьшает летальность и частоту ранних повторных рецидивов инсульта, но, по-видимому, не оказывает значимого влияния на уровень резидуального дефекта.

Ведутся споры относительно оптимальной дозы аспирина при вторичной профилактике инсульта. Клинические данные свидетельствуют, что в дозе 75 мг/сут аспирин может эффективно снижать риск инсульта и уменьшать вероятность летального исхода от инфаркта миокарда. Экспериментальные лабораторные данные показывают, что низкие дозы аспирина способны полностью ингибировать циклооксигеназу. Поскольку желудочно-кишечные побочные эффекты имеют дозозависимый характер, то применение более низких доз представляется более предпочтительным. Однако остается открытым вопрос, оказывают ли более высокие дозы препарата дополнительное защитное действие, которое перевешивает риск побочных эффектов. В последние годы специалисты пришли к единому мнению, что в лечении кардиоваскулярных заболеваний эффективны низкие дозы аспирина, однако подобного консенсуса нет в отношении использования аспирина в лечении инсульта.

Высказываются противоречивые мнения относительно дозы аспирина, необходимой для снижения риска инсульта, поскольку нет исследований, результаты которых позволили бы недвусмысленно решить эту проблему. Доказано, что более высокие дозы аспирина могут быть эффективны у части больных, резистентных к антиагрегантному действию низких доз аспирина. Возможно, что торможение активности циклооксигеназы - не единственный механизм действия аспирина при цереброваскулярных заболеваниях, поскольку он ацетилирует и целый ряд других белков. Так как низкие дозы аспирина эффективны в предупреждении летального исхода вследствие ишемической болезни сердца и нет данных, подтверждающих, что по механизму окклюзия мозговых сосудов отличается от окклюзии кардиальных сосудов, представляется вероятным, что низкие дозы аспирина должны быть достаточно эффективными и у больных с инсультом.

Современная практика заключается в назначении низкой дозы аспирина (75 мг/сут) для уменьшения риска сосудистых заболеваний в общей популяции и средних доз (325 мг/сут) - у больных с более высоким риском, причем при появлении существенных побочных эффектов эта доза может быть снижена. Высокие дозы аспирина (1300 мг/сут) показаны лишь в тех случаях, когда цереброваскулярные эпизоды возникают на фоне стандартной терапии.

Самый частый побочный эффект аспирина - желудочно-кишечные расстройства, возникающие у 2-10% больных, принимающих стандартные анальгетические дозы. Этот процент значительно увеличивается (до 30-90%), когда аспирин назначают лицам, ранее страдавшим язвенной болезнью или гастритом. Желудочно-кишечные побочные эффекты включают изжогу, тошноту, дискомфорт в эпигастрии. Эти эффекты имеют дозо-зависимый характер и объясняются (по крайней мере частично) локальным раздражающим действием препарата на слизистую желудочно-кишечного тракта. В целом, препараты в оболочке, растворяющейся в кишечнике, лучше переносятся большинством пациентов, включая тех, кто ранее страдал язвенной болезнью или гастритом. Кроме того, для предупреждения побочных эффектов рекомендуют принимать аспирин во время еды или вместе с антацидами.

Аспирин следует с осторожностью использовать у больных с активными желудочно-кишечными расстройствами (такими как гастрит или язва), а также улиц, страдавших этими заболеваниями в прошлом. Для этой категории больных рекомендуется регулярное наблюдение, назначение низкой дозы аспирина и проведение проб на скрытое желудочно-кишечное кровотечение. Осторожность следует соблюдать и при назначении аспирина больным, употребляющим алкоголь или принимающим кортикостероиды. Единственное абсолютное противопоказание к назначению аспирина - редко встречающаяся гиперчувствительность к салицилатам.

Раздражение желудка, вызванное длительным приемом аспирина, может привести к скрытому безболезненному желудочно-кишечному кровотечению. При значительной потере крови может развиться железодефицитная анемия.

Большинство случаев токсического действия аспирина вызвано применением доз, значительно превышающих те, которые используют для профилактики инсульта. Первыми симптомами острой или хронической интоксикации часто бывают шум в ушах и снижение слуха. Эти проявления обычно проходят при снижении дозы аспирина. При острой передозировке аспирина возникает метаболический ацидоз, проявляющийся сонливостью, спутанностью сознания, тошнотой, гипервентиляцией. При передозировке аспирина возможен летальный исход, связанный с полиорганной недостаточностью.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Тиклопидин

Препарат блокирует агрегацию тромбоцитов, тормозя аденозиндифосфатный путь. Как и у аспирина, действие тиклопидина имеет необратимый характер.

В исследовании тиклопидина и аспирина при инсульте (Ticlopidine Aspirin Stroke Study - TASS) сравнивалась эффективность аспирина и тиклопидина в предупреждении повторного инсульта. Результаты исследования показали, что тиклопидин превосходит аспирин по эффективности. В исследование было включено 3069 больных - частота повторного инсульта с летальным исходом или без летального исхода спустя 3 года после начала лечения составила для тиклопидина 10%, а для аспирина - 13%, таким образом, защитный эффект тиклопидина был на 21% выше. Преимущество тиклопидина сохранялось в течение всего 5-летнего периода исследования.

Диарея, часто сопровождающаяся спазмами в животе, - наиболее частый побочный эффект тиклопидина. Он обычно ослабляется при временном снижении дозы препарата. Синяки, петехии, носовые кровотечения, микрогематурия также отмечены в клиническом испытании, однако желудочно-кишечные кровотечения наблюдались редко. Как и аспирин, тиклопидин должен быть отменен за неделю до планового оперативного вмешательства.

У небольшого процента больных тиклопидин вызывает изменения крови, обычно в первые 3 месяца лечения. При этом чаще всего встречается нейтропения (2,4%). Реже наблюдается агранулоцитоз, еще более редкие осложнения - апластическая анемия, панцитопения, тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, иммунная тромбоцитопения. Каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения тиклопидином следует проводить клинический анализ крови с подсчетом численности тромбоцитов и определением лейкоцитарной формулы. Тиклопидин следует немедленно отменить при выявлении изменений крови либо при развитии инфекции или кровотечения.

Кроме того, при приеме тиклопидина возможны кожные высыпания и зуд, однако они редко бывают выраженными. В клиническом испытании тиклопидина высыпания были выявлены у 5% больных. Обычно они возникали в первые 3 месяца лечения. В некоторых случаях тиклопидин может быть назначен вновь после лекарственных каникул, достаточных для исчезновения сыпи - повторно данный побочный эффект может не развиться.

Как и аспирин, тиклопидин следует с осторожностью использовать у больных с язвенной болезнью или гастритом в фазе обострения. Но поскольку, в отличие от аспирина, тиклопидин не оказывает раздражающего действия на слизистую желудочно-кишечного тракта, его следует предпочесть аспирину у этой категории больных. Тиклопидин следует с осторожностью использовать и у больных с повышенной кровоточивостью. Безопасность комбинации препарата с аспирином, варфарином и тромболитиками не изучена.

Поскольку тиклопидин метаболизируется в печени, следует соблюдать осторожность и при его назначении пациентам с поражением печени. При печеночной недостаточности он противопоказан.

Клопидогрель

Препарат, химически близкий к тиклопидину, имеет сходный механизм действия. В исследовании показана его эффективность в качестве средства вторичной профилактики ишемических эпизодов. При сравнении результатов исследований у больных с инсультом, инфарктом миокарда и поражением периферических сосудов было показало, что в группе, принимавшей клопидогрель, инсульт, инфаркт миокарда или летальный исход, связанный с сосудистыми заболеваниями, отмечен у 9,78% больных, тогда как в группе, принимавшей аспирин, аналогичные эпизоды возникли у 10,64% больных. В отличие от тиклопидина, клопидогрель не вызывает изменений крови. В настоящее время применение препарата с целью вторичной профилактики инсульта одобрено FDA.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Дипиридамол

В исследовании ESPS2 было показано, что прием дипиридамола в дозе 200 мг два раза в день (в виде таблеток с замедленным высвобождением) столь же эффективен, как прием аспирина (25 мг 2 раза в день) у больных с ТИА или малым инсультом в отношении предупреждения инсульта, инфаркта миокарда и летального исхода, связанного с сосудистыми поражениями. В сравнении с плацебо относительное снижение риска инсульта или летального исхода составило 13% для аспирина и 15% для дипиридамола. Показано также, что комбинация дипиридамола (в виде таблеток с замедленным высвобождением) и аспирина более эффективно снижает риск рецидива инсульта (37%), чем применение плацебо и одного аспирина (22%). Лекарственная форма, содержащая 200 мг дипиридамола (с замедленным высвобождением) и 25 мг аспирина, в настоящее время одобрена FDA к применению в качестве средства для вторичной профилактики инсульта.

[17], [18],

Гепарин

Представляет собой естественное семейство молекул, обнаруженное в тучных клетках. Препарат, как правило, получают из легких или желудочно-кишечной ткани крупного рогатого скота. Гепарин является гликозамингликаном. Его средний молекулярный вес составляет около 12 000. Поскольку гепарин вводят внутривенно и, следовательно, для него характерно быстрое начало действия, его применяют в тех случаях, когда необходимо получить быстрый антикоагулянтный эффект, например, с целью неотложной вторичной профилактики инсульта. Гепарин применяют у больных с наиболее высоким риском инсульта под контролем лабораторных показателей. Для длительного лечения используют варфарин - антикоагулянт, назначаемый внутрь.

В то время как антиагреганты блокируют агрегацию тромбоцитов и замедляют формирование и рост тромба, гепарин и варфарин непосредственно ингибируют свертывание крови. При введении в достаточных дозах гепарин способен полностью блокировать процесс свертывания крови.

Гепарин действует как катализатор, ускоряя реакцию, в ходе которой антитромбин III нейтрализует тромбин - фермент, способствующий превращению фибриногена в фибрин. Поскольку фибрин - основной тромбоформирующий белок плазмы, блокада его продукции предотвращает тромбообразование. В более низких дозах гепарин предупреждает превращение фактора X в протромбин и далее в тромбин.

Хотя нет прямых клинических доказательств, подтверждающих эффективность гепарина в острой фазе инсульта, его применение подкрепляется данными, указывающими на терапевтическую эффективность варфарина, так как оба препарата тормозят коагуляцию, хотя и за счет разных механизмов. Поскольку антикоагулянтное действие варфарина проявляется медленно, в неотложных ситуациях, когда необходимо получить быстрый эффект (например, при риске повторного эмболического инсульта в первые несколько дней после нарушения мозгового кровообращения), применяют гепарин. Гепарин - быстродействующий антикоагулянт, который используют до тех пор, пока в полной мере не проявится терапевтическое действие варфарина.

Поскольку низкие дозы гепарина всего лишь предупреждают активацию тромбина, они, вероятно, наиболее полезны для предотвращения тромбообразования и, возможно, аналогичны по действию антиагрегантам, предупреждающим агрегацию тромбоцитов (Internastional Stroke Trial, 1996). Высокие дозы гепарина инактивируют тромбин, поэтому они более полезны в тех случаях, когда уже произошла активация тромбина и цель лечения заключается в предотвращении роста тромба. Таким образом, с теоретической точки зрения основное предназначение гепарина заключается в предотвращении развития полной окклюзии частично затромбированной артерии или в предупреждении распространения тромба из одной артерии в другую.

Поскольку гепарин должен быть особенно полезным в тех ситуациях, когда происходит тромбообразование, его обычно используют у больных с церебральной ишемией при прогрессирующей или мерцающей симптоматике, когда вовлечена только часть бассейна пораженной артерии. Так, гепарин показан, если симптомы ишемии мозга, имея преходящий характер, постоянно возобновляются или нарастают («ТИА-крещендо») либо, став стойкими, имеют тенденцию к прогрессированию (инсульт в развитии). Если симптомы ишемии стабилизировались и инсульт считается завершенным, гепарин не применяют. Поскольку вначале трудно спрогнозировать, как будет развиваться в дальнейшем тот или иной сосудистый эпизод, в острейшей фазе ишемического инсульта имеет смысл назначать гепарин. После появления симптомов часто происходит нарастание симптоматики, и инсульт, кажущийся завершившимся, на самом деле может прогрессировать. Начинать лечение, направленное на предупреждение распространения инсульта после того, как произошло внезапное расширение зоны ишемии за счет вовлечения дополнительной части сосудистого бассейна, может быть уже слишком поздно.

Применение низкомолекулярного гепарина существенно расширяет терапевтические возможности. Испытание низкомолекулярной фракции гепарина у больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей показало, что при этом состоянии это более эффективное и удобное средство, чем стандартный препарат гепарина.

В небольшом рандомизированном клиническом испытании низкомолекулярный гепарин назначался у больных с инсультом. Результаты показали возможность улучшения неврологического исхода через 6 месяцев (по сравнению с плацебо) при низком риске геморрагических осложнений. Лечение было начато в первые 48 часов после появления симптомов и продолжалось 10 дней, после чего был назначен аспирин (хотя, как правило, назначение аспирина не принято откладывать до 10-12 дня). Поскольку ранняя терапия аспирином признана эффективной, важно сравнить эффективность низкомолекулярного гепарина с аспирином в этой ситуации.

Побочные эффекты гепарина связаны только с его антикоагулянтным действием. Основной побочный эффект - геморрагии, которые могут варьировать по тяжести от небольших кровоподтеков до крупных кровотечений. Особую озабоченность вызывает способность гепарина приводить к развитию внутричерепных кровоизлияний и способствовать геморрагической трансформации инфаркта. Это требует осторожности при проведении антикоагулянтной терапии у больных с кардиоэмболическим инсультом. Риск геморрагической трансформации наиболее высок в первые 3 дня после инфаркта. В связи с этим рекомендуется отсрочить назначение антикоагулянтов у больных с крупным кардиоэмболическим инсультом. Нет общепризнанного критерия обширности инсульта, но принято считать, что любой инфаркт, вовлекающий более трети полушария мозга, должен быть включен в эту категорию.

Особая осторожность необходима при назначении гепарина больным с высоким риском геморрагических осложнений. К этой категории относятся послеоперационные больные, больные с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, например, язвенной болезнью, дивертику-литом или колитом. Отсутствие достоверной информации о терапевтической эффективности гепарина у больных с инсультом затрудняет оценку соотношения риска и пользы гепарина. Предполагают, что антиагреганты или низкие дозы варфарина могут использоваться вместо гепарина при значительном риске кровотечения.

Гепарин способен также вызвать острую обратимую тромбоцитопению, непосредственно влияя на тромбоциты или стимулируя продукцию антител, способствующих гепарин-зависимой агрегации тромбоцитов. Поскольку тромбоцитопения может быть легкой, даже при длительной терапии, лечение гепарином необходимо отменять только при значительном падении численности тромбоцитов (ниже 100 000/мм³). Хотя аллергические реакции возможны, они наблюдаются редко.

Варфарин

Несколько факторов свертывания крови в процессе активации подвергаются карбоксилированию - ферментативной реакции, протекающей с участием витамина К. Нарушая метаболизм витамина К, варфарин уменьшает продукцию этих факторов и, следовательно, тормозит тромбообразование.

Важно заметить, что варфарин не напрямую влияет на процесс свертывания крови и не инактивирует уже функционирующие факторы свертывания, поэтому начало его действия зависит от времени, в течение которого происходит метаболизм активированных факторов. Обычно для достижения максимального эффекта варфарина требуется несколько дней его регулярного приема. Прием повышенной дозы в первые несколько дней лечения не ускоряют наступления эффекта, но может затруднить достижение стабильной дозы.

Способность варфарина снижать риск кардиоэмболического инсульта хорошо установлена. Его эффективность доказана многолетним опытом применения у больных с пороками сердца и искусственными клапанами, у которых риск инсульта наиболее высок. До недавнего времени мерцательная аритмия, не связанная с клапанным пороком сердца, не рассматривалась как показание к назначению варфарина. Однако в нескольких последних клинических испытаниях было показано, что у этой категории больных варфарин снижает риск инсульта на 68%, не повышая вероятность крупных геморрагических осложнений. В двух из этих исследований варфарин сравнивался с аспирином. В одном из исследований аспирин в дозе 75 мг/сут не оказывал сколько-нибудь существенного положительного влияния, в другом - аспирин в дозе 325 мг/сут снижал риск инсульта у этой категории больных, причем эффект был особенно выражен у больных с артериальной гипертензией.

При этом было показано, что варфарин превосходит по эффективности аспирин, а риск геморрагических осложнений при его применении не столь высок, как это принято считать. Таким образом, варфарин может считаться препаратом выбора у комплаентных больных с мерцательной аритмией. Исключение составляют более молодые лица, не имеющие других факторов риска инсульта (например, артериальной гипертензии, сахарного диабета, курения, заболеваний сердца). Риск инсульта у этих больных с изолированной мерцательной аритмией не столь высок, чтобы оправдать применение варфарина.

Варфарин редко вызывает какие-либо существенные побочные эффекты, не связанные с его антикоагулянтным действием. Как и в случае гепарина, геморрагии от небольших кровоподтеков до эпизодов массивного кровотечения - основной побочный эффект варфарина.

Безопасность длительного приема варфарина подтверждена во многих исследованиях по широкому кругу показаний. Геморрагические осложнения обычно связаны с повышенным уровнем антикоагулянта в плазме, что требует регулярного контроля за состоянием больного. Однако геморрагические осложнения могут возникать даже при терапевтической концентрации препарата в крови - при возникновении язвы желудка или травме.

Варфарин может индуцировать развитие некрозов, но это осложнение встречается редко. Большинство подобных случаев отмечено у женщин и возникает в начале лечения, хотя и не всегда после первого приема препарата. Некроз вовлекает кожу и подкожные ткани в тех регионах, где наиболее выражена подкожно-жировая клетчатка - в области живота, грудной клетки, ягодиц, бедер.

Изредка при лечении варфарином возникают аллергические реакции и дерматит. Описан и целый ряд желудочно-кишечных расстройств (тошнота, рвота, диарея).

Другие методы лечения инсульта

Хирургическое лечение инсульта

Североамериканское исследование эндартерэктомии у больных с клинически проявившимся каротидным стенозом (The North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial - NASCET) продемонстрировало эффективность эндартерэктомии у больных со стенозом сонных артерий, превышающим 70% на стороне поражения. Важно отметить, что исследование не дифференцировало поражения, связанные с вовлечением крупных и мелких сосудов, а также инсульт и ТИА. Исследование показало, что у этой группы высок риск повторного инсульта, особенно в первые несколько недель после ишемического эпизода. Это подтверждает мнение, что максимальный эффект эндартерэктомии достигается в том случае, когда оперативное вмешательство выполняется как можно быстрее - в течение нескольких дней после первого ишемического эпизода.