Врожденные нейтропении

Нейтропения определяется как уменьшение количества циркулирующих нейтрофилов периферической крови ниже 1500/мкл (у детей а возрасте от 2 недель до 1 года нижней границей нормы является 1000/мкп). Снижение нейтрофилов менее 1000/мкл расценивается как легкая степень нейтропении, 500-1 000/mL - средняя, менее 500 - тяжелая степень нейтропении (агранулоцитоз).

Выделяются врожденные и приобретенные нейтропении.

К основным формам врожденных нейтропении относятся два редких заболевания, связанных с первичным дефектом продукции нейтрофилов - тяжелая врожденная нейтропения (severe congenital neutropenia - SCN) и циклическая нейтропения (cyclic neutropenia - CN). Результаты молекулярно-генетических исследований последнего десятилетия указывают на общий генетический дефект, лежащий в основе обоих заболеваний.

Тяжелая врожденная нейтропения

Патогенез

Тяжелая врожденная нейтропения является генетически гетерогенным синдромом с аутосомно-доминантным характером наследования. Представители ибоих полоа заболевают с одинаковой частотой. Наиболее частым генетическим дефектом у больных с SCN является мутация в гене ELA2 (локализованном на хромосоме 19 р13.3), кодирующем эластазу нейтрофилов ELA-2. Мутации этого же гена выявляются при циклической нейтропении. При SCN мутации встречаются на всей протяженности гена BLA2. В результате молекулярного скрининга гена ELA2 у больных выявлено около 30 различных мутаций. Нейтрофильная эластаза, относящаяся ксериновым протеазам, содержится в первичных гранулах нейтрофилов и синтезируется на стадии промиелоцита. Точная роль этого фермента остается невыясненной, однако предполагается, что промиелоциты с мутантной нейтрофильной эластазой подвергаются ускоренному апоптозу в костном мозге.

Кроме того, в редких случаях SCN выявляются мутации генов GFII (фактора активации нейтрофильной эластазы) и 6-CSFR, кодирующего рецептора Г-КСФ. Синдром Костманна (Kostmann syndrome)

Синдромом Костмана называется разновидность SCN, имеющая аутосомно-рецессивный тип наследования.

В 1956 году R. Kostmann одним из первых описал случай врожденного агранулоцитоза у шестерых детей от близкородственного брака, в шведской семье с прослеженным аутосомно-рецессивным наследованием болезни. У всех больных нейтропения была связана с блоком миелопоэза на стадии промиелоцита. В 1975 году было опубликовано описание еще 10 случаев в Швеции. К настоящему времени известно только о единственном выжившем представителе «семьи Костманна», в которой после 1975 года родилось еще 5 детей.

Х-сцепленная нейтропения (XLN)

В литературе описано несколько случаев Х-сцепленной нейтропении. У двух из этих больных была выявлена мутация гена WASP - гена, пораженного у больных с синдромом Вискотта-Олдрича. Интересно, что, несмотря на мутации того же гена, у больных с XLN не отмечается тромбоцитопении и других признаков синдрома Вискотта-Олдрича. Предполагается, что мутация при XLIM ведет к постоянной активации белка WASP. Однако непосредственно патогенез нейтропении неизвестен.

Симптомы Х-сцепленной нейтропении

Первые признаки тяжелой врожденной нейтропении появляются в первые месяцы жизни. В периоде новорожденности могут отмечаться эпизоды немотивированной лихорадки, локальные очаги бактериальной инфекции кожи, подкожной клетчатки, длительное заживление пупочной ранки, гнойный омфалит. Отмечается лимфаденит, гепато-спленомегалия. Типичным проявлением заболевания является рецидивирующий тяжелый язвенный стоматит, гингивиты. Больные страдают от гнойных отитов, тяжелых инфекций респираторного тракта, повторных пневмоний, абсцессов легких, инфекций мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта. Без адекватной терапии развиваются тяжелые септические процессы, септицемия, абсцессы печени, перитонит. Среди типичных возбудителей оказываются различные штаммы Staphylococcus, pseudomonas, E. coli, Clostridia. Кроме инфекционных проявлений возможны вдержка роста, физического развития.

В анализах крови с первых месяцев жизни отмечается глубокая нейтронепия, в большинстве случаев количество нейтрофилов не превышает 200/mL, даже в случае течения тяжелой инфекции. Как правило, отмечается моноцитоз, увеличение количества тромбоцитов, легкая анемия. Общее количество лейкоцитов часто бывает нормальным за счет моноцитоза. В протеинограмме отмечается гипергаммаглобулинемия, уровень комплемента в большинстве случаев в норме. Антинейтрофильные антитела не выявляются. При исследовании фагоцитарной функции нейтрофилов показатели супероксидного метаболизма близки к норме, поглотительная и переваривающая способность не нарушены. В отличие от здоровых доноров, нейтрофилы больных экспрессируют CD64+ (FcyR1 рецептор), экспрессия CD16+ FcyIII рецептор снижена. Снижен также ответ на IL-8.

При исследовании костного мозга на фоне миелоидной гиперплазии, повышенного количества миелобластов выявляется обрыв созревания на уровне промиелоцитов, часто встречается эозинофилия. Цитогенетическое обследование выявляет нормальный кариотип клеток костного мозга.

Все больные с SCN относятся к группе высокого риска по развитию миелодиспластического синдрома и острого миелобластного лейкоза, однако взаимосвязь этих осложнений с терапией Г-КСФ остается неясной. Поданным французского регистра, включающего более 350 больных с врожденной тяжелой нейтропенией, уровень трансформации в острый миелобластный лейкоз составляет приблизительно 2% в год. В данной группе больных не отмечено связи злокачественной трансформации заболевания с возрастом, полом, продолжительностью лечения, дозой Г-КСФ.

Эти данные указывают на необходимость постоянного наблюдения за больными, включающего регулярное клиническое обследование, контроль лабораторных показателей, миелограммы не реже одного раза в год.

Лечение Х-сцепленной нейтропении

Результаты клинических испытаний с использованием глюкокортикостероидов, андрогенов, препаратов лития, внутривенного иммуноглобулина показали их неэффективность Препараты гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), применяющиеся с конца 80-х годов, а значительной степени улучшили течение заболевания у большинства больных. Начальная суточная доза обычно составляет 3-5 мкг/кг, затем подбирается эффективная доза и кратность введения препарата. В некоторых случаях необходимо существенное увеличение дозировки, достигающее 100 мкг/кг в сутки и более. Длительные наблюдения за больными, получающими терапию Г-КСФ, показывают, что у них не наблюдается снижение эффективности лечения, связанного с образованием антител, истощением костного мозга. Среди побочных эффектов наиболее часто отмечается гриппоподобный синдром, около 5% больных развивают тромбоцитопению легкой или средней степени. Тем не менее, в ряде случаев терапия Г-КСФ бывает неэффективной. Такие случаи являются показанием для трансплантации костного мозга, периферических стволовых клеток.

Важной составляющей лечения больных является адекватная антибактериальная терапия, назначаемая, в том числе, и профилактически.

Прогноз

Течение заболевания тяжелое, без адекватной терапии большинство больных умирает в молодом возрасте, уровень смертности достигает 70%.

Циклическая нейтропения

Циклическая нейтропения также относится к редким заболеваниям и характеризуется значительным (менее 200/mL) снижением количества нейтрофилов периферической крови, возникающим с периодичностью, составляющей около 3-х недель. Частота в популяции составляет приблизительно 1-2 случая на 1 млн. Представители обоих полов заболевают с одинаковой частотой.

Патогенез циклической нейтропении

Заболевание возникает спорадически или имеет аутосомно-доминантный характер наследования. В основе его, как было сказано выше, лежит мутация гена ELA2. В спорадических случаях циклической нейтропении мутации, как правило, локализуются в 4 интроне гена. Ускоренный апоптоз предшественников нейтрофилов, более выраженный при SCN, является общей чертой этих заболеваний.

Многие аспекты патофизиологии этих заболеваний остаются неясным, в частности, нет точного объяснения цикличности нейтропении. Можно предположить, что цикличность может наблюдаться в случаях умеренного ускорения апоптоза, при которых не наблюдается потери значительного количества предшественников, как это наблюдается при SCN. Таким образом, различный фенотип заболеваний может зависеть от специфических мутаций, обусловливающих скорость апоптоза миелоидных предшественников.

Не совсем понятно, почему трансформация в ОМЛ происходит только при тяжелой врожденной нейтропении. Возможно, в ответ на значительную потерю миелоцитов в костном мозге больных SCN происходит более интенсивный выброс стволовых клеток, в большей степени подверженных лейкемической трансформации.

Симптомы циклической нейтропении

По сравнению с тяжелой врожденной нейтропенией, циклическая нейтропения имеет более благоприятное течение. Первые признаки заболевания появляются на первом году жизни. Клиническая картина характеризуется рецидивирующими с определенной периодичностью бактериальными инфекциями различной локализации. Периодичность составляет от 14 до 36 дней, у 70% больных - 21 день. Эпизоды нейтропении обычно продолжаются от 3 до 10 дней, после чего количество нейтрофилов возвращается к нормальным или субнормальным показателям. В период нейтропении возрастает количество моноцитов. У больных на фоне фебрильной лихорадки возникают инфекционно-воспалительные поражения кожи, глубокой клетчатки, лимфадениты, парапроктит. Развиваются тяжелые язвенные поражения периодонта, афтозныи стоматит, глоссит, гингивит. Вовлекаются также различные отделы респираторного тракта, рецидивируют отиты. Среди этиологически значимых встречаются: пиогенная флора возбудители оппортунистических инфекций, грибы, Наибольшую угрозу для жизни представляет анаэробная бактериемия, обусловленная Clostridium spp., являющаяся причиной деструктивного энтероколита, перитонита.

Лечение циклической нейтропении

Большинство случаев циклической нейтропении отвечают на терапию Г-КСФ, назначаемым в дозе 2-3 мкг/кг в сутки ежедневно или через день (у части больных - 2 раза в неделю). Назначение Г-КСФ не влияет на цикличность болезни, но может уменьшать продолжительность нейтраленических эпизодов и степень выраженность нейтропении.

В отличие от больных тяжел ой врожденной нейтропенией, не отмечено трансформации заболевания в ОМЛ.

Кроме описанных форм врожденной тяжелой нейтропении существует большое количество врожденных синдромов, одним из проявлений которых является нейтропения.

Отдельные врожденные синдромы, сопровождающиеся нейтропенией

[1], [2], [3], [4]