Врожденный иммунитет

Врожденный иммунитет и лизоцим (муромидаза)

Является ферментом, разрушающим (лизирующим) мукополисахариды оболочек бактерий, особенно грамположительных. Он содержится в слезах, слюне, крови, слизистых оболочках дыхательных путей, кишечника и в различных тканях органов. У человека наиболее богаты лизоцимом (в граммах на 1 кг массы тела) лейкоциты (10) и слезы (7), менее - слюна (0,2), плазма крови (0,2). Лизоцим играет важную роль в местном иммунитете. Он действует в содружестве с секреторными иммуноглобулинами. Доказано высокое содержание лизоцима в сыворотке крови к рождению, что даже превышает его уровень у взрослого человека.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Пропердин

Является одним из важных факторов, обеспечивающих устойчивость организма. Он принимает участие в альтернативном пути активации комплементарной реакции. Содержание пропердина в момент рождения - низкое, но буквально в течение первой недели жизни быстро нарастает и держится на высоком уровне на протяжении всего детства.

Большое значение в неспецифической защите придается интерфероном. Их существует несколько в соответствии с основными клетками-производителями. Выделяют две группы интерферонов: I типа (интерферон-α, интерферон-β и интерферон-ω) и II типа - интерферон-γ. Интерфероны I типа - это «доиммунные» интерфероны, участвующие в противовирусной и противоопухолевой защите. Интерферон II типа (интерферон-γ) - это «иммунный» интерферон, активирующий Т- и В-лимфоциты, макрофаги и NK- клетки.

Ранее считалось, что интерферон-α («лейкоцитарный» интерферон) продуцируется мононуклеарными фагоцитами. В настоящее время установлено, что за синтез данного типа отвечают в основном лимфоидные дендритные клетки типа DC2. Интерферон-β, или «фибробластный», образует белковые структуры, весьма сходные с интерфероном-α. Интерферон-γ, или иммунный интерферон, в своей структуре имеет очень мало общего с двумя первыми. Он возникает (продуцируется) в Т-лимфоидных клетках (Thl и CD8+ цитотоксических лимфоцитах) и NK-клетках. Интерфероны с полным правом могут относиться к неспецифическим факторам защиты, так как их индукция может быть вызвана очень широким кругом как инфекционных агентов, так и митогенов, а достигаемая после индукции резистентность также носит широкий неспецифический характер.

Интерфероны обладают свойством подавлять размножение инфекционных и онкогенных вирусов. Они обладают видовой специфичностью и низкой антигенной активностью. Их образование в организме обычно идет параллельно с проникновением вируса и началом лихорадочной реакции. Их продуцируют клетки, первично поражаемые вирусами. Наиболее активными продуцентами интерферона являются лейкоциты. Интерфероны проявляют свое действие на внутриклеточном этапе репродукции вируса. В частности, доказано, что интерфероны могут блокировать образование РНК, необходимой для репликации вирусов.

Кроме противовирусного, интерферон оказывает действие и на внутриклеточных паразитов (хламидии трахомы, плазмодии малярии, токсоплазмы, микоплазмы и риккетсии), а также обладает защитными свойствами в отношении экзо- и эндотоксинов. Низкие дозы интерферонов способствуют антителообразованию, а также в какой-то степени активации клеточного звена иммунитета. Интерфероны усиливают фагоцитоз, существенно модифицируют реакции специфического иммунитета.

Способность к образованию интерферона сразу после рождения высокая, но у детей 1 года жизни она снижается, и только с возрастом постепенно увеличивается, достигая максимума к 12-18 годам. Особенность возрастной динамики образования интерферона является одной из причин повышенной восприимчивости детей раннего возраста к вирусной инфекции и ее более тяжелого течения, особенно острых респираторных инфекций.

Система комплемента

Система комплемента состоит из трех параллельных систем: классической, альтернативной (подсистема пропердина) и лектиновой. Каскадная активация этих систем имеет разнонаправленную функцию. Активированные компоненты системы комплемента усиливают реакции фагоцитоза и лизиса бактериальных клеток как в независимом режиме неспецифической иммунной защиты, так и в режиме сочетания с действием антигенспецифических антител. Система состоит из 20 белковых компонентов, 5 мембранных регуляторных белков и 7 мембранных рецепторов. Неспецифическая активация классического пути происходит под влиянием С-реактивного протеина и трипсиноподобных ферментов, альтернативный путь активируется эндотоксинами и грибковыми антигенами. Пектиновый путь активации инициируется манозосвязывающим белком - лектином крови, по структуре похожим на компонент С1q комплемента. Контакт манозной поверхности микробов с лектином крови приводит к образованию С3-конвертазы (С4β2а) по классическому пути активации системы комплемента. Система комплемента проделывает свое основное становление в отрезке между 8-й и 15-й неделей гестации, но и к моменту рождения общее содержание комплемента в пуповинной крови равно только половине его содержания в крови матери. Компоненты С2 и С4 синтезируются макрофагами, С3 и С4 - в печени, легких и в перитонеальных клетках, С1 и С5 - в кишечнике, С-ингибитор - в печени.

Белки системы комплемента способны к развертыванию каскадных реакций взаимоактивации, примерно аналогичных с каскадными реакциями в белках системы свертывания крови, в системе фибринолиза или кининогенеза. Основные участники системы классического пути активации обозначаются как «компоненты» системы - буквой «С»; участники альтернативного пути активации названы «факторами». Наконец, выделена группа регуляторных белков системы комплемента.

Компоненты, факторы и регуляторные белки системы комплемента сыворотки крови 

Первый компонент комплемента включает в себя три субкомпонента: С1q, С1r и Сβ. Компоненты комплемента находятся в крови в виде предшественников, которые не соединяются со свободными антигенами и антителами. Взаимодействие между С1q и агрегированными иммуноглобулинами в или М (комплекс антиген + антитело) запускает активацию классического пути комплементарной реакции. Другой системой активации комплемента является альтернативный путь, основой которого является пропердин.

В результате активации всей системы комплемента проявляется его цитолитическое действие. На конечном этапе активации системы комплемента образуется мембраноатакующий комплекс, состоящий из компонентов комплемента. Мембраноатакующий комплекс внедряется в мембрану клетки с образованием каналов диаметром 10 нм. Наряду с цитолитическими компонентами С3а и С5а являются анафилатоксинами, так как вызывают выделение гистамина тучными клетками и усиливают хемотаксис нейтрофилов, а С3с усиливает фагоцитоз нагруженных комплементом клеток. Альтернативный путь активации системы комплемента обеспечивает элиминацию из организма вирусов и измененных эритроцитов.

Система комплемента обладает защитной функцией, но может также способствовать повреждению собственных тканей организма, например, при гломерулонефрите, системной красной волчанке, миокардите и др. Общая комплементарная активность выражается в гемолитических единицах. Активность системы комплемента у новорожденных низкая и, по некоторым данным, составляет около 50% от активности у взрослых (это касается С1, С2, С3, С4). Однако в первую неделю жизни содержание комплемента в сыворотке крови быстро нарастает, и с возраста 1 мес не отличается от такового у взрослых.

В настоящее время описан ряд заболеваний, в основе которых лежит генетически обусловленная недостаточность различных компонентов комплемента. Наследование - чаще аутосомно-рецессивное (С1r, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С3β-ингибитора); только недостаточность С1-ингибитора - аутосомно-доминантное.

Недостаточность С1-ингибитора клинически проявляется ангионевротическими отеками, которые обычно безболезненны. При этом, как правило, не наблюдается покраснения кожи. Если отек локализуется в гортани, это может вызывать дыхательную недостаточность вследствие обструкции. Если аналогичная картина возникает в кишке (чаще в тонкой), то у больного появляются боли, рвота (нередко с желчью), частый водянистый стул. При недостаточности С1r, С2, С4, С5 возникают клинические проявления, свойственные системной красной волчанке (СКВ-синдром), геморрагическому васкулиту (болезнь Шенлейна-Геноха), полимиозиту, артритам. Снижение содержания С3, С6 проявляется рецидивирующими гнойными инфекциями, включая пневмонию, сепсис, отиты.

Ниже будут рассмотрены структуры риска различных заболеваний, связанного с дефицитом факторов, компонентов или регулирующих белков системы комплемента.

Фагоцитоз и естественный иммунитет

Учение о фагоцитозе связано с именем И. И. Мечникова. Фагоцитоз филогенетически является одной из наиболее древних реакций защиты организма. В процессе эволюции фагоцитарная реакция значительно усложнилась и усовершенствовалась. Фагоцитоз является, по-видимому, ранним защитным механизмом плода. Система неспецифического иммунитета представлена фагоцитами, циркулирующими (лейкоциты полиморфно-ядерные, моноциты, эозинофилы), а также фиксированными в тканях (макрофаги, клетки селезенки, звездчатые ретикулоэндотелиоциты печени, альвеолярные макрофаги легких, макрофаги лимфатических узлов, клетки микроглии головного мозга). Клетки этой системы появляются в относительно ранние сроки развития плода - от 6-й до 12-й недели гестации.

Различают микрофаги и макрофаги. Микрофагами являются нейтрофилы, а макрофагами - крупные мононуклеарные клетки, либо фиксированные тканевые, либо циркулирующие, относящиеся к моноцитам. Несколько позже у плода формируется макрофагальная реакция.

Лейкоциты с полиморфными ядрами имеют срок полужизни всего 6-10 ч. Их функция сводится к захвату и внутриклеточному перевариванию гноеродных бактерий, некоторых грибов и иммунных комплексов. Однако для реализации этой функции необходим целый комплекс факторов регуляции и «наведения» или прицеливания миграции полиморфно-ядерных лейкоцитов. Этот комплекс включает в себя молекулы адгезии: селектины, интегрины и хемокины. Собственно процесс уничтожения микроорганизмов осуществляется посредством включения оксидазных систем, включая супероксиды и пероксиды, а также гидролитических ферментов гранул: лизоцима и миелопероксидазы. Важную роль играют также короткие пептиды, называемые «дефенсинами». Их молекула состоит из 29-42 аминокислот. Дефенсины способствуют нарушению целости мембран бактериальных клеток и некоторых грибов.

На всем протяжении фетального периода и даже полученные из периферической пуповинной крови лейкоциты новорожденных обладают низкой способностью к фагоцитозу и малой подвижностью.

Если поглотительная способность фагоцитов у новорожденных развита достаточно, то завершающая фаза фагоцитоза еще не совершенна и формируется в более поздние сроки (через 2-6 мес). Это имеет отношение в пер вую очередь к патогенным микроорганизмам. У детей первых 6 мес жизни содержание неферментных катионных белков, участвующих в завершающей стадии фагоцитоза, низкое (1,09+0,02), затем оно повышается (1,57±0,05). К катионным белкам относятся лизоцим, лактоферрин, миелопероксидаза и др. На протяжении жизни процент фагоцитоза, начиная с 1-го месяца жизни, незначительно колеблется, составляя около 40. Оказалось, что пневмококки, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae не подвергаются фагоцитозу, чем, вероятно, и объясняется более высокая заболеваемость детей, особенно раннего возраста, пневмонией с ее более тяжелым течением, дающим нередко осложнения (деструкция легких). Кроме того, выявлено, что стафилококки и гонококки даже сохраняют способность размножаться в прото-плазме фагоцитов. Вместе с тем фагоцитоз представляет собой очень действенный механизм противоинфекционной защиты. Эта действенность определяется еще и большим абсолютным количеством как тканевых, так и циркулирующих макрофагов и микрофагов. Костный мозг продуцирует до (1 ...3)х10¹⁰ нейтрофилов в сутки, полный срок их созревания составляет около 2 нед. При инфекции продукция нейтрофильных лейкоцитов может существенно возрастать и сроки созревания уменьшаться. Кроме того, инфекция приводит к «рекрутированию» депонированных в костном мозге лейкоцитов, число которых в 10-13 раз больше, чем в циркулирующей крови. Активность стимулированного нейтрофила проявляется в перестройке процессов метаболизма, миграции, адгезии, выбросе заряда короткоцепочечных белков - дефенсинов, осуществлении кислородного «взрыва», поглощении объекта, образовании пищеварительной вакуоли (фагосомы) и секреторной дегрануляции. Активность фагоцитоза повышается эффектом опсонизации, в котором кооперативно участвуют сам фагоцит, объект фагоцитоза и белки с опсонизирующими свойствами. Роль последних могут выполнять иммуноглобулин G, С3, С-реактивный протеин и другие белки «острой фазы» - гаптоглобин, фибронектин, кислый α-гликопротеин, α2- макроглобулин. Очень важна опсонизирующая роль фактора Н системы комплемента. С дефицитом этого фактора связывают недостаточную эффективность фагоцитарной защиты у новорожденных детей. В регулировании реакций фагоцитоза существенное участие принимает и эндотелий сосудов. Регуляторами его участия в этом процессе выступают молекулы адгезии: селектины, интегрины и хемокины.

Тканевые долгоживущие макрофаги, производные от моноцитов, акти-вируются преимущественно интерфероном-γ и Т-лимфоцитами. Последние реагируют с перекрестным антигеном CD40 оболочки фагоцита, приводя к экспрессии синтеза оксида азота, молекул CD80 и CD86, а также продукции интерлейкина 12. Именно эти цепи необходимы для презентации антигена в цепи формирования специфического клеточного иммунитета. Таким образом, в настоящее время систему фагоцитоза нельзя рассматривать только как эволюционно-примитивную линию первичной неспецифической защиты.

У детей могут наблюдаться первичные и вторичные нарушения фагоцитоза. Первичные нарушения могут касаться как микрофагов (нейтрофилов), так и макрофагов (мононуклеаров). Они могут передаваться из поколения в поколение, т. е. наследоваться. Передача нарушений фагоцитарной реакции может быть сцеплена с Х-хромосомой (хроническая гранулематозная болезнь) или аутосомальной, чаще рецессивного типа, что проявляется снижением бактерицидных свойств крови.

Обычно нарушения фагоцитарных реакций проявляются увеличением лимфатических узлов, частыми кожными и легочными инфекциями, остеомиелитом, гепатоспленомегалией и др. При этом особенно высока склонность детей к заболеваниям, вызываемым Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans (молочница).

Исследование относительного и абсолютного количества морфологических особенностей фагоцитирующих клеток, цитохимических характеристик - активности миелопероксидазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и особенностей функциональных (например, подвижности микро- и макрофагов) может быть аргументом для предположения, что в основе патологического процесса лежит нарушение фагоцитоза. Вторичное нарушение фагоцитоза, как правило, приобретенного характера, развивается на фоне медикаментозного лечения, например длительного применения цитостатических препаратов. Как первичные, так и вторичные нарушения фагоцитоза могут определяться как преимущественные нарушения хемотаксиса, адгезии, внутриклеточного расщепления объекта. Наследственные или приобретенные после тяжелых заболеваний или интоксикаций нарушения системы фагоцитоза могут определять повышение частоты некоторых заболеваний и своеобразие их клинических проявлений.