«Один рецепт роста для разных раков»: как учёные нашли общие «узлы» — от MYC до сборки рибосом

В Science Advances опубликовано исследование, которое на огромном массиве данных показало: самые разные онкогенные пути - от WNT/β-катенина и GLI до RAS/RTK/PI3K - сходятся на одних и тех же «узлах» управления ростом клетки. Авторы собрали мультиомный пазл (ChIP-seq, одно-клеточная транскриптомика, фосфопротеомика, химическая протеомика, метаболомика, функциональные тесты) и вышли на два главных мишенных блока: транскрипционная программа MYC и биогенез рибосом/трансляция. Более того, они выделили конкретные белки-«вилки распределения» сигнала - NOLC1 и TCOF1 - чья работа и фосфорилирование оказываются критичны для пролиферации опухолевых клеток.

Фон исследования

Опухоли невероятно разнородны по «верхним» поломкам - одни ускоряет RAS/RTK/PI3K, другие держатся на WNT/β-катенине, гормональных рецепторах или транскрипционных факторах линии. Но фенотип у всех общий: клетки начинают расти и делиться без тормозов. Поэтому у онкологов давно зрела идея искать конвергентные «низовые» узлы, куда сходятся разные онкогенные пути, - такие мишени потенциально шире по применимости и устойчивее к резистентности, чем точечный удар только по «верхнему» драйверу. Всё больше данных указывает, что такими узлами часто становятся биогенез рибосом и контроль трансляции, то есть сама «фабрика белка», питающая рост, и связанные с ней сигнальные каскады.

В этой картине особое место занимает MYC - один из главных регуляторов транскрипции генов рибосом и компонентов трансляционного аппарата. MYC ускоряет транскрипцию рРНК, сборку рибосом и переключает клеточный метаболизм на «режим роста», а онкогенные киназные каскады (mTORC1 и др.) тонко настраивают те же процессы посттрансляционно. Такой дуэт - «MYC + киназы» - даёт слаженный форсаж рибосомной фабрики и белкового синтеза, который наблюдают в самых разных опухолях и всё активнее рассматривают как терапевтическую уязвимость.

Ключевые «болты» этой фабрики - нуклеолярные белки NOLC1 и TCOF1 (treacle). Они служат сборочными площадками и адаптерами для полимеразы I и модифицирующих комплексов, координируя синтез рРНК и созревание рибосомных частиц. Их уровни и фосфорилирование меняются при онкогенных стимулах; мутации TCOF1 известны по ребросомопатии (синдром Тричера-Коллинза), а экспрессия TCOF1 и NOLC1 повышена во множестве опухолей - от тройного негативного РМЖ до опухолей головы-шеи. Именно поэтому к этим белкам всё чаще присматриваются и как к маркёрам пролиферации, и как к точкам вмешательства. 

Новое исследование в Science Advances как раз берёт эту гипотезу «общих узлов» в лоб: авторы собрали мультиомный пазл - от ChIP-seq и одноклеточной транскриптомики до фосфо- и хемопротеомики - и показали, что самые разные онкогенные программы сходятся на MYC и рибосомном контуре, причём ранние события проходят через посттрансляционные переключатели и нуклеолярные регуляторы NOLC1/TCOF1. Такой сдвиг фокуса - от «верхних» драйверов к конечным узлам роста - задаёт практическую повестку: тестировать комбинации, которые бьют и по драйверу, и по рибосомной оси (Pol I/инициация трансляции/нуклеолярные факторы), чтобы шире перекрывать опухолевые обходные пути.

Почему это важно

В геномных каталогах - сотни «раковых генов», и каждый тип опухоли любит «свои» мутации. Но фенотип у всех удивительно похож: неограниченный рост и долговечность клеток. Работа даёт правдоподобный ответ на этот парадокс: разные драйверы жмут на одни и те же педали биосинтеза, повышая мощность рибосомной фабрики и запуска трансляции, а также кооперативно раскручивая MYC. Значит, вместо погони за десятками «верхних» драйверов можно целиться в общие нижестоящие узлы, потенциально релевантные сразу для многих опухолей.

Как это проверяли

Команда сопоставила прямые цели онкогенных транскрипционных факторов (ER, AR/ERG, TCF4/β-катенин, GLI/PAX3, FLI1 и др.) с данными экспрессии и ассоциациями GWAS. В параллельных линиях они:

• обработали клетки цитостатическими ингибиторами киназ и через scRNA-seq отфильтровали изменения, которые происходят до остановки клеточного цикла;
• провели фосфопротеомику в ранние сроки (≤2 ч), чтобы поймать быстрые посттрансляционные события;
• использовали PISA (изменение растворимости белков) для фиксации перестройки комплексов;
• подтвердили функциональность ключевых сайтов и промоторов конкурентным геномным эдитированием (CGE). Итог везде совпал: общее - это MYC-программа + рибосомы/трансляция, причём фосфорилирование ряда регуляторов опережает транскрипционные волны.

Главные находки одним списком

• MYC - общий транскрипционный «узел». Разные онкогенные TF сходятся к активации MYC и CDK4/6; это видно и по ChIP-seq, и по GWAS-сигналам (MYC, CDKN2A/B).
• Ранние сигналы идут через рибосомы. Уже через 2 часа меняется фосфорилирование белков биогенеза рибосом и сплайсинга; транскрипционные эффекты у «чувствительных» клеток приходят позже.
• NOLC1 и TCOF1 - маркёры и регуляторы пролиферации. Их уровень и фосфорилирование «метят» пролиферирующие зоны в реальных опухолях (плоскоклеточный рак языка), а мутации регуляторных сайтов в этих белках и в их MYC-сайтах связывания портят фитнес клеток.
• Кооперация онкогенов имеет биохимическое объяснение: оптимальная активация роста требует и повышения экспрессии (через MYC), и точной посттрансляционной настройки (через киназные каскады) - на одних и тех же рибосомных узлах.

Что нового про «узлы» NOLC1/TCOF1

Традиционно эти нуклеолярные белки знают по участию в синтезе рРНК и сборке рибосом. Здесь показано, что они не просто маркёры активности фабрики, а точки схода сигналов:

• их транскрипция - среди MYC-мишеней первого ряда;
• их фосфорилирование быстро и согласованно меняется при блокаде онкогенных киназ;
• мутации в сайтах фосфорилирования ломают пролиферативное преимущество в CGE-тестах;
• в опухолевой ткани именно ими «отчерчивается» пролиферирующий компартмент. Всё это делает NOLC1/TCOF1 кандидатами в универсальные биомаркёры активности роста и потенциальные терапевтические мишени.

Рибосомы, метаболизм и рост: общий сценарий

Помимо рибосомной ветви, авторы нашли ранние фосфосигналы в метаболических ферментах (например, в гексокиназе HK2, где критичность Y461 для роста подтверждали точечным эдитированием). Смысл в том, что рост - это синхронный разгон и «железа» рибосом, и топливной подачи метаболизма, а координация идёт через связку «MYC + киназы».

Зачем это клинике и фарме

Если разные онкогены тянут к одним и тем же низовым процессам, это открывает три практических направления:

• Комбинированные стратегии: бить по «верхнему» драйверу (EGFR/MEK/PI3K) и по рибосомному/трансляционному узлу, где сходятся пути (напр., через регуляцию инициации трансляции, Pol I/биогенез рибосом, узлы NOLC1/TCOF1).
• Биомаркёры пролиферации: NOLC1/TCOF1 как индикаторы активного «фабричного цеха» опухоли в гисто- и протеомных панелях.
• Пояснение резистентности: даже при ингибировании одного драйвера клетки могут «пересесть» на параллельную киназную ветку, но точка схода остаётся той же - рибосомы/трансляция → мишень для «добавочного» удара.

Где границы и что дальше

Это мощное, но доклиническое исследование с подтверждением в человеческой ткани для одного показательного типа рака. Следующие шаги очевидны: (1) валидировать узлы в других первичных опухолях и PDX-моделях, (2) проверить, какие лекарные вмешательства (Pol I, eIF-узлы, регуляторы рРНК) дают синергию с таргетной терапией, (3) вынести NOLC1/TCOF1 в клинические панели и проследить связь с ответом на лечение и выживаемостью.

Коротко - три тезиса на память

• Разные онкогены - общие «низовые» цели: MYC-программа, рибосомная сборка и трансляция.
• NOLC1/TCOF1 - ключевые узлы пролиферации: и транскрипционно, и по фосфорилированию, и в ткани опухоли.
• Онкогенная кооперация объяснима: экспрессия (MYC) + фосфорилирование (киназы) на одном и том же рибосомном контуре.

Источник: Kauko O. и соавт. Diverse oncogenes use common mechanisms to drive growth of major forms of human cancer. Science Advances, 20 августа 2025, 11(34): eadt1798. DOI: 10.1126/sciadv.adt1798