Обнаружен первый механизм когнитивных расстройств при шизофрении

Классическая история о шизофрении - это «нейроны и синапсы». Но всё больше данных говорит: страдает и белое вещество, а значит - олигодендроциты, клетки, которые миелинизируют аксоны и поддерживают нейроны метаболически. Исследователи из Мюнхена и коллеги взяли проблему «с двух концов»: с одной стороны, они вырастили олигодендроциты и их предшественники из индуцированных плюрипотентных клеток человека (hiPSC) и посмотрели, как на них ложится генетический риск шизофрении. С другой - сформировали «переводную» клиническую когорту и выбрали пациентов по МР-признакам нарушений белого вещества. Результат простыми словами: генетика шизофрении связана с нарушениями программы олигодендроцитов, а у пациентов с «плохим» белым веществом их iPSC-олигодендроциты уже в культуре выглядят и ведут себя иначе - более разветвлёнными и с изменённой сигнальной/пролиферативной программой.

Фон исследования

Долгое время шизофрению рассматривали преимущественно как «нейронно-синаптическое» расстройство. Однако крупные МР-проекты показали: у пациентов широко страдает белое вещество - картина диффузионной МРТ (снижение FA, рост RD) лучше всего объясняется нарушениями миелинизации. Это важно и с точки зрения времени: активное формирование белого вещества идёт от раннего детства до юности и завершения в молодом взрослом возрасте - как раз тогда, когда у большинства и дебютируют симптомы. Значит, в патогенезе могут участвовать не только нейроны, но и олигодендроциты (ОЛ), клетки-«миелинаторы», от которых зависит скорость проведения и согласованность сетей.

Эту линию поддерживают постмортем-работы и дополнительные «омики»: при шизофрении описывают снижение числа ОЛ, сдвиги экспрессии «миелиновых» генов, морфологические изменения и даже дисбаланс липидов миелина; а дефицит миелина связывают с когнитивными нарушениями и замедлением обработки информации. Иными словами, часть синдрома может идти «с белого конца» - через дефект олигодендроцитарной поддержки и миелинизации проводящих путей.

Генетически шизофрения - полигенное расстройство с высокой наследуемостью. Ранние разборы GWAS действительно находили наибольшее обогащение в нейрональных наборах, но всё больше данных указывает и на вклад олигодендролинии. Встает ключевой вопрос: это вторично по отношению к нейронам или частично клеточно-автономно? Проверить это в живой человеческой ткани сложно, поэтому в ход идут iPSC-модели с направленной дифференцировкой в предшественники и зрелые ОЛ (в том числе ускоренные протоколы с оверэкспрессией SOX10/OLIG2/NKX6.2, т. н. SON-подход). Такие системы позволяют напрямую увидеть, как «ложится» генетический риск на программу ОЛ.

Новая работа в Translational Psychiatry как раз «сшивает» эти уровни: авторы показали, что транскрипционные подписи iPSC-ОЛ/ОПК обогащены ассоциациями GWAS шизофрении, а у пациентов, заранее отобранных по выраженным нарушениям белого вещества на DTI, их собственные iPSC-ОЛ в культуре демонстрируют гиперразветвлённую морфологию и сбитые пути сигналинга/пролиферации. Такой дизайн одновременно поддерживает клеточно-автономный вклад ОЛ и подсказывает практику: стратифицировать подтипы пациентов по DTI/белому веществу и тестировать «миелиноцентричные» вмешательства именно там, где олигодендроцитарная ось наиболее уязвима.

Как это проверяли

Авторы сопоставили транскриптомы своих hiPSC-олигодендроцитов/ОПК с одиночноклеточными данными посмертной человеческой ткани и сгенерировали наборы генов по стадиям дифференцировки; далее провели конкурентное обогащение по сводной GWAS-статистике шизофрении (инструмент MAGMA). Параллельно в клинической когорте (N = 112) людей с шизофренией и здоровых контролей сделали диффузионно-тензорную МРТ и по параметрам DTI стратифицировали участников по степени нарушения белого вещества; у подгруппы с выраженными нарушениями взяли клетки кожи/крови, перепрограммировали их в hiPSC и дифференцировали в олигодендроциты (пациенты N = 8, контролы N = 7). В этих «персонализированных» клетках оценивали морфологию (ветвление, длина ответвлений, число узлов) и транскриптом.

Главные находки

• Олигодендроцитарные сигнатуры обогащены генетикой шизофрении. Профили hiPSC-ОПК/ОЛ хорошо коррелировали с человеческими постмортем-данными, а их генные наборы показали значимое обогащение по GWAS-ассоциациям шизофрении, что указывает на клеточно-автономный вклад олигодендролинии.
• Морфология «зрелых» ОЛ у пациентов изменена. В iPSC-ОЛ из группы шизофрении авторы увидели увеличенную суммарную длину ветвей и большее число «стыков» (junctions) - то есть гиперразветвление по сравнению с контролями.
• Сигналинг и пролиферация «сбиты». Транскриптомный анализ показал дисрегуляцию путей олигодендроцитарной сигнализации и деления, что логично сочетается с морфологическими сдвигами.
• Связь с мозгом in vivo. Стратегия отбора через DTI-белое вещество (широкие нарушения проводимости, вероятнее из-за миелина) помогла поймать именно тех пациентов, у кого «олиго»-компонент наиболее выражен, - и эта особенность «перенеслась» в чашку Петри.

Почему это важно

Шизофрения полигенна, и долго казалось, что генетический риск почти целиком «про нейроны». Эта работа добавляет недостающее звено: часть риска проявляется прямо в олигодендроцитах и не сводится к вторичным последствиям нейронной дисфункции. Практический смысл двоякий. Во-первых, миелиноцентричные подходы (модуляция зреления ОЛ, ремиелинизация) получают более прочную биологическую опору, особенно для симптомов обработки информации и когнитивных дефицитов, которые тесно связаны с белым веществом. Во-вторых, стратификация по DTI может помочь выделять подтип пациентов, у которых олигодендроцитарная ось - ключевая, и именно у них тестировать таргетные вмешательства.

Что нового в методах и почему им можно верить

Команда опиралась на уже валидированный протокол «ускоренной» олигодендроцитарной дифференцировки hiPSC с оверэкспрессией SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) и тщательно состыковала «клеточные» данные с человеческими постмортем-профилями, избегая типичных ловушек (смазывание вариабельности при избыточной интеграции, консервативные поправки на множественные сравнения). Критично и то, что клиническая часть не ограничилась диагнозом: DTI-подход позволил «приземлить» клеточные фенотипы к индивидуальным особенностям белого вещества. В сумме это повышает доверие к выводу о клеточно-автономном компоненте.

Как это сочетается с предыдущими данными

Крупные мультицентровые МР-работы показывали, что при шизофрении широко нарушено белое вещество, а конфигурация DTI-показателей больше всего напоминает дефект миелинизации - именно ту функцию, за которую отвечают ОЛ. Постмортем-исследования находили снижение числа олигодендроцитов, изменения экспрессии «миелиновых» генов и морфологические сдвиги у ОЛ. Новая статья аккуратно «сшивает» эти три уровня - генетику, мозг in vivo и клетку - в единую причинную линию.

Что это может значить дальше

• Биомаркёры подтипов. Комбинации DTI-метрик с циркулирующими/клеточными маркёрами олигодендроцитарных путей могут лечь в основу стратификации и прогноза когнитивных исходов.
• Новые точки вмешательства. Путь созревания ОЛ, регуляция их ветвления и пролиферации - кандидаты на фармакологическую модуляцию и «сопровождение» к когнитивной реабилитации.
• iPSC-платформы для скрининга. Персонализированные ОЛ от пациентов с яркими DTI-нарушениями - удобный стенд для проверки соединений, влияющих на миелин/ветвление/сигналинг.

Ограничения

Это исследование ассоциативное: оно убедительно указывает на связь генетики шизофрении с функциональными признаками олигодендроцитов, но не показывает, что исправление конкретного гена «вылечит» фенотип. Подгруппа «клеточного» эксперимента невелика (8 пациентов/7 контролей), а выбор по DTI, хоть и умный, делает выводы репрезентативными для подтипа с выраженными нарушениями белого вещества. Наконец, морфология ветвления - это не прямое измерение миелина; нужны подтверждения на уровнях электрической проводимости и ремиелинизации.

Коротко - три тезиса

• Генетический риск шизофрении обогащён в генных программах олигодендроцитов/ОПК; вклад этой линии - клеточно-автономный.
• У пациентов с нарушенным белым веществом их iPSC-олигодендроциты в культуре имеют гиперразветвлённую морфологию и сбитые пути сигналинга/пролиферации.
• Стратегия «DTI → iPSC-OL» даёт рабочую основу для персонализированных тестов и таргетных вмешательств, нацеленных на миелинизацию и когнитивные функции.

Источник: Chang M.-H. и соавт. iPSC-modelling reveals genetic associations and morphological alterations of oligodendrocytes in schizophrenia. Translational Psychiatry, 16 августа 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x