Перспективный взгляд на нарастающую угрозу вируса оспы обезьян

В статье, опубликованной в журнале Nature Microbiology, Бернард Мосс из Лаборатории вирусных болезней Национального института аллергии и инфекционных заболеваний обобщает и обсуждает доступные научные знания о вирусе MPX, вызывающем зоонозное заболевание оспы (ранее известной как "обезьянья оспа"). Учитывая его внезапный и тревожный глобальный рост распространенности (с 38 зарегистрированных случаев между 1970-1979 годами до более чем 91,000 случаев между 2022-2023 годами) и первую зарегистрированную документацию о сексуальной передаче (в основном среди мужчин, имеющих секс с мужчинами [MSM]), болезнь теперь включена в Внешний отчет о ситуации #30 Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), что подчеркивает необходимость лучшего понимания вируса для борьбы с новыми случаями заболевания.

Данное обзорное исследование рассматривает биологию и генетику MPXV, его эпидемиологию, потенциальные животные резервуары, функциональную генетику и возможность использования животных моделей в исследованиях для ограничения распространения болезни. В статье подчеркивается недостаток текущих научных знаний в этой области и необходимость дополнительных исследований для выяснения механизмов взаимодействия болезни с человеком, с фокусом на интерпретацию механизмов действия трех известных типов MPXV (1, 2a и 2b).

Что такое MPXV и почему врачи обеспокоены этим заболеванием?

Вирус обезьяньей оспы (MPXV) является зоонозным возбудителем болезни из семейства осповирусов, относящийся к роду ортопоксвирусов (подсемейство Chordopoxvirinae). Он тесно связан с вирусом вариолы (VARV, возбудитель оспы), вирусом коровьей оспы (CPXV) и вирусом эктомелии (ECTV, возбудитель болезни грызунов - мышиной оспы). MPXV впервые был выделен и описан у пленных циномолгусов в 1958 году, а инфекции у людей были идентифицированы в Центральной и Западной Африке в начале 1970-х годов.

Хотя этот вирус клинически не так опасен, как искорененная ныне оспа, оспа известна своими симптомами в виде покраснений кожи, высокой температурой, везикуло-пустулезными высыпаниями и лимфаденопатией. Сообщается, что смертность от этой болезни варьируется от <3,6% (Западная Африка) до ~10,6% (Центральная Африка). Тревожно, что количество зарегистрированных случаев оспы резко возросло, с 38 случаев между 1970-79 годами до более чем 91 000 случаев между 2022-23 годами. Ранее ограниченная Центральной и Западной Африкой, болезнь теперь идентифицирована в Великобритании, Израиле, Соединенных Штатах Америки, Сингапуре и (по состоянию на ноябрь 2023 года) в 111 странах мира.

Рост глобальной распространенности, обнаружение передачи от человека к человеку и увеличение глобальной смертности (167 подтвержденных смертей между 2022-23 годами) побудили Всемирную организацию здравоохранения (ВОЗ) объявить MPXV "чрезвычайной ситуацией общественного здравоохранения международного масштаба" и включить его в внешний доклад о ситуации № 30. К сожалению, несмотря на длительную историю заболевания, исследования MPXV остаются недостаточными. Настоящий обзор направлен на синтез, сбор и обсуждение доступной научной литературы о эпидемиологии трех известных клад MPXV, чтобы предоставить врачам и политикам информацию, необходимую для сдерживания распространения болезни и потенциального искоренения, аналогичного искоренению оспы.

Биология, генетика и функциональная генетика MPXV

Как и все другие осповирусы, MPXV представляет собой крупный двухцепочечный ДНК-вирус, который использует цитоплазму клеток своего (обычно млекопитающего) хозяина для выживания и репликации. Учитывая недостаток исследований, специфичных для MPXV, большая часть нашего понимания биологии MPXV основана на наблюдениях за биологией, эпидемиологией и функциональной генетикой вакцинного вируса (VACV). Кратко говоря, вирус сначала связывается с клеткой хозяина, сливается с клеточными мембранами и затем высвобождает свое ядро в цитоплазму клетки. Это высвобождение запускает транскрипцию вирусных мРНК, которые кодируют 1. Ферменты для репликации вирусного генома, 2. МРНК промежуточной стадии транскрипции и 3. Поверхностные белки для уклонения от иммунной системы хозяина и защиты.

"Темп эволюции вируса определяется в основном частотой мутаций. Осповирусная корректорная ДНК-полимераза имеет низкую частоту ошибок, и анализы VARV у людей и MPXV у шимпанзе показывают 1 × 10−5 и 2 × 10−6 нуклеотидных замен на сайт в год соответственно. Этот показатель значительно ниже, чем 0.8–2.38 × 10–3 и 2 × 10−3 нуклеотидных замен на сайт в год, оцененные для SARS-CoV-223 и вируса гриппа24 соответственно. В исследованиях in vitro предполагается, что временные генные дублирования (известные как модель аккордеона) могут предшествовать дальнейшим мутационным событиям ортопоксвирусов, позволяя ускоренную адаптацию к противовирусным защитам хозяина."

Недавние генетические исследования показали, что ранее предполагаемый единый штамм MPXV на самом деле состоит из трех клад – клада 1, в основном найденного в странах Центральной Африки, и клад 2a и 2b, в основном найденных в Западной Африке. Геномное различие между кладами колеблется от 4-5% (клад 1 против кладов 2a/2b) и ~2% между кладами 2a и 2b.

"Большинство различий между кладами представляют собой нонсинонимичные нуклеотидные полиморфизмы и могут потенциально влиять на репликацию или взаимодействие с хозяином. Однако почти все гены в кладах I, IIa и IIb кажутся целыми, как показывает сохраненная длина генов взаимодействия с хозяином."

В ходе исследований в области функциональной генетики было выявлено, что делеции существенно снижают репликацию вируса в моделях на негуманных приматах (NHP), однако эта область науки все еще находится на начальном этапе, и требуется дополнительное исследование, прежде чем генетические интервенции смогут быть использованы для борьбы с MPXV.

Эпидемиология и животные-резервуары

До недавних глобальных вспышек 2018-19 и 2022-23 годов случаи мпокс были в основном ограничены Центральной и Западной Африкой. Однако из-за гражданских конфликтов в регионе, отсутствия медицинских испытательных учреждений в отдаленных сельских районах и ошибочной идентификации мпокса как оспы до ее ликвидации, предполагается, что оценки распространенности мпокса занижены.

"Донесения о случаях, которые требуются в ДРК, но без подтверждения, показали восходящий тренд случаев: с 38 в 1970-1979 годах до 18 788 в 2010-2019 годах и 6216 в 2020 году. С 1 января по 12 ноября 2023 года было сообщено о 12 569 случаях. В других странах Центральной Африки, включая Центральноафриканскую Республику, Камерун, Конго, Габон и Южный Судан, где донесение не является обязательным, сообщалось о меньшем числе случаев. Первичное зоонозное заражение, как считается, происходит в результате охоты, обработки или употребления диких животных в тропических лесах."

Животные-резервуары считаются наиболее частым путем передачи мпокса, при этом мужчины, имеющие сексуальные контакты с мужчинами (MSM), следуют за ними по распространенности. Несмотря на то что источником первого выявленного MPXV были азиатские обезьяны в неволе, исследования их диких собратьев не смогли выявить зараженные популяции в Азии. В отличие от этого, в низинах Центральной и Западной Африки были обнаружены обширные популяции грызунов (обычно древесные), обезьян и летучих мышей, зараженных болезнью. Наибольшая распространенность была обнаружена среди грызунов родов Funisciuris и Heliosciuris, считающихся основными зоонозными резервуарами этого заболевания.

Несмотря на несколько десятилетий с момента открытия мпокса, наши знания о болезни и ее вирусных механизмах остаются крайне недостаточными. Будущие исследования биологии MPXV, особенно его способов уклонения от иммунной системы хозяина и взаимодействий, помогли бы сдержать его передачу, особенно в Африке.

"Более справедливое распределение вакцин и терапевтических средств, более глубокое понимание эпидемиологии MPXV, выявление животных-резервуаров MPXV, которые могут передавать MPXV человеку, и лучшее понимание передачи от человека к человеку необходимы, если мы хотим лучше управлять или даже предотвратить будущие вспышки мпокса."