Ученые раскрыли, почему повторные случаи лихорадки денге протекают тяжелее, чем первичная инфекция

В мире происходит значительный рост случаев денге, сопровождающийся многочисленными вспышками, что вызывает новые вопросы о том, кто находится в повышенной зоне риска тяжелых форм этого передаваемого комарами заболевания.

Частота инфекции увеличилась на порядок в так называемом «поясе денге», который включает Центральную и Южную Америку, субсахарскую Африку, Юго-Восточную Азию и обширные территории Южного Тихого океана, где расположены густонаселенные острова. По данным Всемирной организации здравоохранения, денге является самой распространенной и быстрорастущей болезнью, передаваемой через векторы.

Только в Америке было зарегистрировано более 5,2 миллиона случаев и более 1000 смертей в первые три месяца 2024 года, сообщила Панамериканская организация здравоохранения в апреле, отметив значительный рост по сравнению с аналогичным периодом 2023 года.

Аналогичная ситуация наблюдается и в других районах, пораженных лихорадкой денге, где сбои в контроле за векторами вместе с глобальными изменениями климата привели к взрывному росту численности кровожадных комаров, стаи которых перемещаются в регионы, ранее считавшиеся свободными от денге. Только самки комаров питаются кровью, так как им постоянно нужны питательные вещества из нее для выкармливания своих яиц.

Теперь более чем двадцатилетний мониторинг денге в Таиланде дает ответы на множество вопросов в то время, когда мир больше всего нуждается в руководстве.

Результаты исследования показали, как различные подгруппы — то, что вирусологи называют подтипами — вируса денге влияют на будущий риск тяжелой инфекции. Уже много лет известно, что те, кто заражается при последующих вспышках после обычно легкой первой инфекции, находятся в значительной зоне риска тяжелого заболевания при последующих заражениях. Новое исследование наконец-то проанализировало более 15 000 случаев, чтобы выяснить, почему это так.

В статье, опубликованной в Science Translational Medicine, международная команда ученых объяснила, как четыре подтипа вируса денге — DENV-1, 2, 3 и 4 — влияют на риск повторных тяжелых инфекций. Эти результаты предоставляют новую основу для мониторинга заболеваний и закладывают основу для стратегий вакцинации по мере появления новых вакцин против денге.

Команда также подчеркнула, что денге, коварное тропическое заболевание, можно понять в контексте других распространенных вирусных заболеваний, циркулирующих по всему миру.

«Способность вирусов, таких как SARS-CoV-2 и грипп, постоянно изменять свою генетическую структуру в ответ на селективное давление иммунитета населения усложняет усилия по контролю», — сказал доктор Лин Ван, ведущий автор исследования денге.

«В случае вируса денге, арбовируса, который инфицирует более 100 миллионов человек каждый год, ситуация еще сложнее», продолжил Ван. «Люди с высокими титрами антител против вируса денге защищены от инфекции и развития тяжелого заболевания.

«Однако люди с субнейтрализующими титрами антител показали наибольший риск тяжелого заболевания через несколько гипотезируемых механизмов, включая антителозависимое усиление», подчеркнул Ван, исследователь в департаменте генетики Кембриджского университета в Англии.

Инфекция денге может быть коварной. Некоторые пациенты, перенесшие инфекцию, но заразившиеся повторно в последующей вспышке, могут испытывать более тяжелые симптомы при втором заражении. Однако большинство исследований повторных инфекций денге рассматривали каждый из серотипов как неотличимый от других, утверждают Ван и его коллеги, отмечая, что для более четкого понимания потенциальных рисков необходимо оценить генетические различия каждого серотипа.

Для создания более четкой картины исследователи изучили каждый серотип у более чем 15 000 пациентов, чтобы разобраться, почему первые заболевания денге традиционно более легкие, чем последующие. Ван работал в сотрудничестве с двумя центрами в Бангкоке, Таиланд, несколькими исследовательскими институтами в США и одним во Франции.

Для определения того, как каждый из серотипов вируса влияет на риск тяжелого заболевания, Ван и его коллеги проанализировали генетические данные вируса. Команда также изучила случаи госпитализации пациентов с денге, чтобы определить, какой подтип вируса вызвал их инфекцию. Исследователи собрали данные за 21 год наблюдения за денге, начиная с 1994 по 2014 годы, в детской больнице в Бангкоке, охватывая 15 281 случай. Это позволило им выявить повторные случаи и каждый вирусный серотип во всех инфекциях.

На основе записей больницы о педиатрических пациентах исследователи обнаружили связь между госпитализацией и порядком, в котором пациенты заражались разными серотипами вируса денге. Они также смогли определить, какие комбинации вирусных подтипов указывали на легкие или тяжелые формы денге. Например, люди, которые заразились серотипами, очень похожими друг на друга, такими как DENV-3 и DENV-4, или очень разными серотипами, как в случае DENV-1 и DENV-4, имели более низкий риск тяжелого заболевания при повторном заражении.

Тем не менее, пациенты, заразившиеся серотипами, которые были только умеренно различны, имели более высокий риск тяжелых симптомов при последующих инфекциях. Наибольшая группа риска в этой категории включала пациентов, которые сначала заразились DENV-2, а затем последующей инфекцией, вызванной DENV-1.

Новое исследование добавляет ясности к риску заболевания, который может показаться парадоксальным для широкой публики. Например, большинство людей, впервые заразившихся вирусом денге, развивают очень легкие признаки заболевания или вообще не проявляют симптомов. Но для тех, кто все же заболевает, основные симптомы включают высокую температуру, головную боль, боли в теле, тошноту и сыпь, которые усиливаются при тяжелых формах инфекции.

Более века тяжелый приступ денге известен как лихорадка "ломающих костей" из-за интенсивности боли и сопутствующих мышечных спазмов.

Вирус переносится в тропиках и субтропиках комарами Aedes aegypti и Aedes albopictus, которые эндемичны в поясе денге. Но хотя этот пояс, который простирается между широтами 35 градусов северной и 35 градусов южной широты, традиционно является домом для комаров, переносящих денге, ученые говорят, что с изменением климата ареал их распространения расширяется на север.

Ван, между тем, сообщает, что совместное исследование заложило основу для лучшего понимания функций иммунной системы при последующих тяжелых инфекциях денге.

«Эти результаты предполагают, что иммунное импринтинг помогает определить риск заболевания денге и предоставляет путь для мониторинга изменяющегося профиля риска популяций и для количественной оценки профилей риска кандидатов на вакцинацию», — заключил Ван. «Это станет все более важным по мере начала использования вакцин против денге».

Результаты работы подробно описаны в статье, опубликованной в журнале Science Translational Medicine.