Учёные блокируют вирусную РНК в надежде излечить гепатит B

Вирус гепатита B, ежегодно уносящий жизни более миллиона человек, является печально известным «хитрым» вирусом, часто сохраняющимся в организме и появляющимся вновь даже после лечения. Однако благодаря новому классу препаратов его удача может закончиться.

В недавно опубликованной статье в журнале Science Translational Medicine учёные сообщают, что класс препаратов, называемых терапией РНК-интерференцией (RNAi), представляет собой значительный прогресс в лечении хронических инфекций HBV. Эти препараты расширяют стратегии терапии за счёт воздействия на вирусные антигены, подавления вируса и помощи в восстановлении иммунного ответа организма.

Скорее всего, эти препараты будут назначаться пациентам в комбинации с другими медикаментами, и исследователи надеются, что их включение в схемы комбинированной терапии приблизит нас к функциональному излечению.

Несмотря на наличие эффективных вакцин и препаратов от вируса, который по всему миру вызывает хроническую инфекцию примерно у 256 миллионов человек, полного излечения до сих пор не существует. Большинство людей, заразившихся HBV во взрослом возрасте, избавляются от инфекции сразу. Но у некоторых, особенно заразившихся в младенчестве, инфекция сохраняется. Хроническая инфекция может привести к повреждению печени, циррозу и раку печени. Чаще всего HBV передаётся через кровь, половой контакт или от матери к ребёнку.

Учёные считают, что от 20% до 40% людей с хронической инфекцией HBV умрут от неё, если не будут получать лечение, обычно из-за печёночной недостаточности или рака печени. Являясь прогрессирующим заболеванием, продолжающимся десятилетиями, гепатит B вызывает половину всех случаев рака печени и снижает качество жизни, вызывая фиброз и цирроз печени.

«Функциональное излечение означает устранение вирусной ДНК и вирусного белка, называемого поверхностным антигеном, который накапливается в высоких концентрациях в крови, как минимум на протяжении шести месяцев после окончания терапии», — сказал Джон Тавис, доктор философии, профессор молекулярной микробиологии и иммунологии Медицинской школы Университета Сент-Луиса и один из авторов статьи.

«Если вы этого достигаете, очень маловероятно, что вирус вернётся. Это эквивалентно естественному устранению вируса. И риск проблем со здоровьем в будущем у такого человека не будет сильно отличаться от того, кто переболел острой инфекцией и выздоровел».

Врачи и учёные были бы в восторге, если бы могли предложить пациентам функциональное излечение. Однако даже при этом они не называют это полным излечением — по двум причинам.

«Девяносто пять процентов людей, заразившихся HBV во взрослом возрасте, переносят лёгкий гепатит и затем избавляются от вируса», — объяснил Тавис. «Но даже у них иногда остаётся вирус, способный к репликации, в организме. И если у них произойдёт иммуносупрессия, он может вернуться с новой силой. Это один из аспектов, который мешает считать это настоящим излечением. Другой момент в том, что при заражении HBV часть его вирусной ДНК навсегда встраивается в ДНК человека. Хотя этот фрагмент не способен к репликации, он всё ещё может производить вирусные антигены — а они могут вызывать рак».

Тем не менее, функциональное излечение спасло бы миллионы жизней и в конечном итоге ограничило бы распространение вируса. И исследователи считают, что мы, возможно, уже близки к стратегии, которая это обеспечит.

Трёхсторонняя атака

Авторы статьи утверждают, что функциональное излечение, вероятно, можно достичь с помощью нескольких препаратов, применяемых в комбинированной терапии. В дополнение к ингибиторам репликации, которые останавливают размножение вируса, их особенно воодушевляют препараты, препятствующие продукции вирусных антигенов. Третье направление этой стратегии — это препараты, стимулирующие иммунную систему, чтобы подключить защитные силы организма к борьбе с вирусом.

Анализируя механизмы действия вируса и существующие классы препаратов, они говорят, что становится очевидным: вирусные антигены, являясь вирусными белками, не только участвуют в формировании и репликации вируса, но и подавляют иммунную систему.

«Если подавить иммунную систему, организму становится трудно контролировать инфекцию», — сказал Тавис. «Это как если бы организм боролся с вирусом одной рукой, а другую держали за спиной».

«Мы очень воодушевлены некоторыми из этих RNAi-препаратов, поскольку они, похоже, действуют двумя способами — и подавляют вирусные антигены, и активируют иммунную систему. Есть один конкретный препарат, который мы изучали — Bepirovirsen от GlaxoSmithKline — он не только подавляет HBV в течение многих месяцев даже после прекращения приёма, но и запускает механизм, который заставляет иммунную систему вмешаться и помочь справиться с инфекцией».

«Мы хотим выключить дымовую завесу, которую создаёт вирус — все эти дополнительные вирусные белки, находящиеся в крови, — устранив антигены. Затем мы хотим активировать иммунную систему, одновременно блокируя репликацию вируса», — добавил Тавис. «Если мы сделаем все три этих действия одновременно — мы в конечном итоге очистим организм от вируса».

Проанализировав данные по препаратам, находящимся на стадии клинических испытаний, учёные считают, что функциональное излечение — уже не миф.

«Итак, насколько мы близки? В клинических испытаниях лучшие комбинации препаратов, включая RNAi, обеспечивают излечение примерно у 30% пациентов после года-полутора терапии», — сказал Тавис. «Это гораздо лучше, чем стандартная терапия, которая работает примерно в 5% случаев. Мы движемся вперёд. Хотя мы ещё не достигли цели, это очень обнадёживает, учитывая всю сложность, с которой мы сталкиваемся».