Исследование подчеркивает необходимость терапии, специфичной для каждого типа клеток, при ВИЧ

Исследователи из Университета Иллинойса продемонстрировали важность целенаправленного воздействия на конкретные типы клеток при лечении ВИЧ. Их исследование, опубликованное в журнале "Proceedings of the National Academy of Sciences", является одним из первых, в котором рассматриваются дифференциальные или специфические для типа клеток эффекты модуляции латентности ВИЧ на миелоидные клетки, вид иммунных клеток, образующихся в костном мозге.

Одним из основных препятствий для устранения инфекции ВИЧ является управление латентностью, или периодом, в течение которого инфицированная клетка находится в спящем состоянии и не может производить вирус. Латентные клетки ВИЧ собираются в организме в места, известные как резервуары. Латентные резервуары проблематичны, потому что они могут начать производить вирус в любой момент.

Полное искоренение заболевания потребует удаления всех латентных клеток из организма или постоянной устойчивости к стимулам активации. Однако реактивация может быть вызвана множеством факторов, включая сигналы, которые направляют дифференциацию миелоидных клеток.

Регуляция латентности ВИЧ в макрофагах, производных от моноцитов (MDM), может представлять риск для распространения вируса. Дифференциация моноцитов в макрофаги может вызывать реактивацию ВИЧ, потенциально способствуя распространению вируса в тканях (сверху слева). Клинический кандидат, Ауранофин, уменьшает вирусную ДНК в крови и способствует латентности ВИЧ в Т-клетках и моноцитах, но вызывает реактивацию ВИЧ в MDM (снизу слева). В MDM мы предполагаем, что ингибирование TrxR с помощью Ауранофина приводит к накоплению реактивных форм кислорода (ROS), что вызывает активацию NF-κB и активацию промотора LTR ВИЧ (справа). Ингибирование TrxR потенциально уменьшает редукцию субстрата, позволяя белку Tat оставаться преимущественно окисленным, где он может связываться с TAR и инициировать транскрипцию ВИЧ. Источник: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

На протяжении многих лет исследования лекарства от ВИЧ сосредоточивались вокруг двух подходов, известных как "шок и убийство" и "блок и замок". Первый работает в сочетании с антиретровирусной терапией для активации латентно инфицированных клеток и их уничтожения через апоптоз, или запрограммированную клеточную смерть, в то время как второй заставляет инфицированные клетки переходить в глубокое латентное состояние, из которого они не могут самостоятельно реактивироваться.

Исследования вокруг этих техник традиционно фокусировались на типе белых кровяных телец, называемых Т-клетками, которые являются основной целью инфекции ВИЧ. Однако латентные резервуары состоят не только из Т-клеток; фактически, они содержат десятки различных типов клеток, каждый из которых имеет свои уникальные модели генной экспрессии ВИЧ.

"Существует огромное разнообразие клеток, даже в пределах одной линии", сказал Коллин Киффер, ассистент профессора микробиологии и автор статьи. "Вариабельность реакции в этих резервуарах увеличивается с каждым новым типом клетки".

Александра Бланко, аспирантка в лаборатории Киффера, хотела изучить типы клеток, которые были упущены в традиционных исследованиях ВИЧ. Сосредоточив внимание на миелоидных клетках, она создала клоновую библиотеку, содержащую 70 популяций латентно инфицированных моноцитов. Затем Бланко анализировала клоновые популяции и их реакции на активацию. Реакции значительно различались, подчеркивая большое разнообразие в пределах одного типа клеток.

Это наблюдение породило новый вопрос: действительно ли разные типы клеток проявляют разные реакции на лечение латентности ВИЧ? Действительно, результаты их исследования показали, что некоторые терапевтические средства против латентности ВИЧ могут способствовать латентности в Т-клетках и моноцитах, в то время как в макрофагах они могут обратить латентность.

"Не все клетки в организме одинаковы", сказал Киффер. "Поэтому логично, что не все инфицированные клетки будут реагировать на вирус одинаково".

Их статья подчеркивает необходимость учитывать в будущих лечениях ВИЧ все типы клеток и то, как каждая клетка может реагировать на потенциальные терапии.

Их выводы основаны на исследованиях Роя Дара, бывшего профессора биоинженерии Иллинойса, чья лаборатория изучала гетерогенность в генной экспрессии ВИЧ.

"Он начал это, и мы взяли его на себя и довели до текущего состояния", сказал Киффер. "Так что сотрудничество действительно положило начало этим результатам. Это превратилось в новое направление для нашей лаборатории, и мы действительно взволнованы этим".

Дополнительное и неожиданное открытие из анализа Бланко выявило изменения размера и формы клеток в ответ на инфекцию, что предполагает, что ВИЧ может изменять морфологию клеток. Следующая цель Бланко - определить биологические механизмы, лежащие в основе этих фенотипических изменений.

Киффер и члены его лаборатории также с нетерпением ждут воспроизведения своих результатов, которые в основном были проведены на клеточной линии, в первичных клетках. Воспроизведение результатов в более человекоподобной модели улучшило бы клиническую актуальность исследования, объяснил Киффер.

"Мы хотели бы провести большие скрининги в Т-клетках, моноцитах и макрофагах, чтобы идентифицировать потенциальные препараты, которые могли бы работать на всех этих типах клеток", сказала Бланко. "Мы могли бы найти еще больше молекул, которые не ведут себя специфично для типа клеток."