Исследование связывает белок, секретируемый кровеносными сосудами, с лекарственно-устойчивым раком

Рак является одной из ведущих причин смертности во всем мире. Одной из основных причин, по которой рак является столь смертельным заболеванием, является способность раковых клеток становиться устойчивыми к лекарствам.

После десятилетий медицинских исследований ученые пришли к пониманию, что злокачественные опухоли часто содержат особую популяцию клеток, называемых раковыми стволовыми клетками (CSC). Подобно нормальным стволовым клеткам, CSC могут самовоспроизводиться и дифференцироваться в различные типы клеток внутри опухоли, играя важные роли не только в росте и метастазировании опухоли, но и в развитии лекарственной устойчивости.

К сожалению, разработка терапий, нацеленных непосредственно на CSC, оказалась довольно сложной задачей, учитывая их способность адаптироваться и репопулироваться. Поэтому некоторые исследователи обратили свое внимание на кровеносные сосуды внутри опухолевой ткани.

За последние несколько лет ученые обнаружили, что определенные субпопуляции эндотелиальных клеток (клетки, выстилающие кровеносные сосуды) выделяют ангиокринные факторы, которые регулируют пролиферацию и созревание стволовых клеток. Понимание того, какие клетки производят эти факторы и каковы их функции в опухолевой микросреде, может, в свою очередь, привести к разработке новых терапий против рака.

На этом фоне исследовательская команда из Японии, включающая профессора Хироясу Кидоя и доктора Юмико Хаяши из кафедры интегративной биологии сосудов факультета медицинских наук Университета Фукуи, провела исследование на секретируемом белке, связанном с фриззледом 1 (Sfrp1), ангиокринном факторе, чтобы уточнить его роль в опухолевых тканях.

Их результаты были опубликованы онлайн в журнале In Vitro Cellular & Developmental Biology.

«Хотя кровеносные сосуды обычно рассматриваются лишь как маршруты снабжения кислородом и питательными веществами, наше исследование сосредоточено на совершенно другой функции кровеносных сосудов, а именно на производстве ангиокринных факторов. Мы провели это исследование с мыслью, что ангиокринные факторы также могут участвовать в прогрессировании опухоли и стремились выяснить, влияет ли Sfrp1 на поддержание CSC и опухолевой ткани в целом», — объясняет профессор Кидоя.

Для того чтобы прояснить эти вопросы, исследователи создали мышей с нокаутом гена Sfrp1 (Sfrp1-KO) с использованием генного редактирования CRISPR-Cas9. Затем они трансплантировали опухоли легких карциномы в мышей Sfrp1-KO и мышей дикого типа и наблюдали эффекты Sfrp1 (или его отсутствие) с использованием стандартных методов, таких как иммуногистохимическое окрашивание, проточная цитометрия и количественный генетический анализ экспрессии.

Первоначальные эксперименты показали, что Sfrp1 продуцируется небольшой подгруппой сосудистых эндотелиальных клеток в опухолевой ткани и что его присутствие важно для роста опухоли. Рост опухолей был подавлен у мышей Sfrp1-KO, а трансплантированные опухолевые клетки с переэкспрессией Sfrp1 приводили к более быстрому росту опухолей.

Интересно, что исследователи обнаружили, что опухоли, лишенные Sfrp1, не могли поддерживать значительные популяции CSC на поздних стадиях роста опухоли, несмотря на то, что эти опухоли имели более высокий начальный процент CSC. Это открытие особенно важно, так как указывает на одну из биологических ролей Sfrp1 в опухолевой микросреде и его участие в патологии рака.

«Некоторые CSC в опухолевых тканях находятся в состоянии остановки клеточной пролиферации, и их присутствие способствует росту опухоли и устойчивости к противораковым препаратам», — объясняет профессор Кидоя. «Наши результаты указывают на то, что Sfrp1 может регулировать самовоспроизведение CSC и временный злокачественный рост, а также поддерживать состояние покоя».

Дальнейшие результаты показали, что Sfrp1 не влияет на структуру кровеносных сосудов внутри опухоли, что предполагает, что наблюдаемые эффекты на рост опухоли не связаны с сосудистой системой. Вместо этого генетический анализ экспрессии показал, что Sfrp1 способствует поддержанию CSC путем модуляции хорошо сохранившегося сигнального пути Wnt (эволюционно консервативного пути, который регулирует важные аспекты определения судьбы клеток, миграции клеток и органогенеза в эмбриональном развитии).

В целом, новые знания, предоставленные этим исследованием, могут проложить путь к разработке новых терапий против рака, нацеленных на механизмы, которые помогают поддерживать CSC.

«Нацеливание на специализированные сосудистые эндотелиальные клетки, участвующие в производстве ангиокринных факторов, может помочь разрушить нишу CSC, служа потенциальным подходом к ингибированию роста опухолей с минимальными побочными эффектами», — заключает профессор Кидоя.

«Я считаю, что это может привести к разработке методов лечения для пациентов с трудноизлечимым раком, чьи опухоли проявляют устойчивость к противораковым препаратам, а также терапевтических средств для подавления рецидива и метастазирования рака».

Дальнейшие исследования, основанные на этих выводах, послужат ступенькой к эффективным методам лечения лекарственно-устойчивого рака.