Лечение ожирения через ингибирование NMDA-рецептора, направленное на GLP-1

В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature, исследователи разработали новый бимодальный препарат MK-801, который успешно лечит ожирение, гипергликемию и дислипидемию в моделях мышей с метаболическими заболеваниями, сочетая антагонизм рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) с антагонизмом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1).

Рецептор NMDA является важным ионным каналом мозга, влияющим на гомеостаз массы тела. Ожирение связано с глутаматергической нейротрансмиссией и синаптической пластичностью, опосредованной рецепторами NMDA.

У мышей ингибирование функций рецептора NMDA в стволе мозга увеличивает краткосрочное потребление пищи, но антагонизм этих рецепторов в гипоталамусе снижает потребление пищи и массу тела.

Ингибиторы рецепторов NMDA, такие как MK-801 и мемантин, приводят к снижению веса у крыс и снижению потребления вкусной пищи у грызунов и нечеловеческих приматов. Эти антагонисты также подавляют приступы переедания у людей.

В данном обзоре исследователи разработали новый соединение MK-801, которое сочетает антагонист малого молекулярного размера с агонистом пептида для лечения ожирения.

MK-801 доставляет маломолекулярный модификатор ионотропного рецептора, нацеленного на рецептор, связанный с G-белком. Чтобы избежать проблем, связанных с неспецифической блокировкой рецепторов NMDA, команда создала комбинацию препаратов на основе пептидов, включающую ингибитор рецептора NMDA MK-801 и аналог GLP-1.

Они использовали редуцируемую дисульфидную связь для разработки редокс-чувствительных механизмов, чтобы обеспечить внутриклеточную высвобождаемость MK-801, позволяя для суммативной клеточной активности агонистов GLP-1 и антагонистов NMDA.

Исследователи разработали MK-801 путем расщепления и очистки пептидов после производства дисульфидного линкера и оценили способность соединения передавать протрекцию. Они функционализировали дисульфидный линкер после реакции с лекарством, содержащим амин.

Они оценивали в пробирке с использованием обращенно-фазной ультраэффективной жидкостной хроматографии (UPLC) и анализов биолюминесцентного резонансного энергетического переноса (BRET).

Также были созданы конъюгаты, содержащие различные аналоги пептидов, включая пептид YY (PYY), глюкозоинсулинотропный пептид (GIP) и коагонист GIP/GLP-1. Эти конъюгаты могут увеличить эффективность потери веса.

Исследователи изучили глюкометаболические характеристики MK-801 в модели мышей с диабетом db/db и двойных самцов крыс Sprague-Dawley (SD). Они изучили неблагоприятный профиль MK-801-GLP-1, особенно его воздействие на гипертермию и гиперлокомоцию.

Они провели метаболическое фенотипирование и исследования непрямой калориметрии с использованием мышей DIO C57BL/6J. После определения дозировки они оценили метаболические эффекты in vivo, сравнив MK-801-GLP-1 с терапией MK-801 и транспортными средствами.

Команда подтвердила эффективность MK-801-GLP-1 в управлении энергетическим балансом путем нормализации массы тела и жировой массы по сравнению с контрольными группами, соответствующими по возрасту.

Они провели сравнительные транскриптомные исследования для определения влияния конъюгата на ствол мозга и мезолимбическую систему вознаграждения. Значительная разница в потере веса между двумя лечениями может усложнить интерпретацию изменений в транскрипционной регуляции.

Ежедневные подкожные инъекции MK-801 привели к дозозависимому снижению потребления пищи и массы тела. Хроническая терапия, с другой стороны, усиливает гипертермию и гиперлокомоцию, что делает её непригодной для управления ожирением.

В различных моделях грызунов, представляющих метаболические заболевания и ожирение, лечение комбинацией MK-801-GLP-1 значительно исправило ожирение, диабет и дислипидемию.

Значительные различия в протеомных и транскриптомных ответах гипоталамических клеток, связанных с синаптической пластичностью и глутаматергической передачей, указывают на то, что конъюгат может вызывать нейроструктурные изменения в нейронах, экспрессирующих глюкагоноподобный пептид-1.

Преимущества по снижению веса MK-801 могут быть связаны с комбинацией влияния на энергетический баланс и нарушения пищевых привычек. Двустороннее влияние ингибирования NMDA на пищу может уменьшить эффективность потери веса при системных экспозициях антагонизму NMDA.

Значительная эффективность потери веса конъюгата MK-801-GLP-1, а также сильные гипоталамические изменения в белках и транскриптах, связанных с нейропластичностью рецепторов NMDA, указывают на то, что изменения в биораспределении соединения, вызванные нацеливанием, регулируемым глюкагоноподобным пептидом-1, могут эффективно обойти доставку MK-801 к вагальным афферентам и целевым нейронным клеткам в ядре трактуса солитария (NTS).

MK-801-GLP-1 снижали массу тела синергетически у мышей, что привело к снижению веса на 23% по сравнению с транспортным средством по сравнению с дозированными монотерапиями.

У мышей DIO однократная инъекция GLP-1 или MK-801-GLP-1 снижала уровень глюкозы в крови, но эквимолярная терапия MK-801 не имела значимого эффекта на гликемию.

Через девять дней группа, леченная комбинацией MK-801-GLP-1, потеряла 15% своей массы, по сравнению с 3,5% в оригинальной группе аналогов GLP-1.

Исследование показало, что бимодальная молекулярная стратегия, сочетающая антагонизм рецепторов NMDA и антагонизм рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, может успешно исправить ожирение, гипергликемию и дислипидемию в моделях мышей с метаболическими заболеваниями.

Этот метод показывает жизнеспособность использования таргетинга, регулируемого пептидами, для создания клеточно-специфической модуляции ионотропных рецепторов и терапевтический потенциал унимолекулярного комбинированного агонизма рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и антагонизма рецепторов NMDA для безопасного и эффективного управления ожирением. Требуются дальнейшие исследования для изучения эффектов снижения веса MK-801 в клинических условиях.