Психоделики могут иметь терапевтические преимущества через воздействие на рецепторы серотонина

Исследователи из Школы медицины Икана на горе Синай пролили свет на сложные механизмы, с помощью которых класс психоделических препаратов связывается с серотониновыми рецепторами и активирует их, чтобы вызвать потенциальные терапевтические эффекты у пациентов с нейропсихиатрическими расстройствами, такими как депрессия и тревога.

В исследовании, опубликованно в журнале Nature, команда сообщила, что определенные психоделические препараты взаимодействуют с недостаточно изученным членом семейства серотониновых рецепторов в мозге, известным как 5-HT1A, чтобы вызвать терапевтические преимущества в моделях животных.

"Психоделики, такие как ЛСД и псилоцибин, проходят клинические испытания с многообещающими ранними результатами, хотя мы до сих пор не понимаем, как они взаимодействуют с различными молекулярными мишенями в мозге, чтобы вызвать свои терапевтические эффекты," говорит первый автор Одри Уоррен, кандидат наук в Высшей школе биомедицинских наук при Икане на горе Синай.

"Наше исследование впервые подчеркивает, как серотониновые рецепторы, такие как 5-HT1A, вероятно, модулируют субъективные эффекты психоделического опыта и также играют потенциально ключевую роль в их клинически наблюдаемом терапевтическом исходе."

ЛСД и 5-MeO-DMT, психоделик, найденный в секрете жабы Колорадской реки, известны своими галлюциногенными эффектами через серотониновый рецептор 5-HT2A, хотя эти препараты также активируют 5-HT1A, подтвержденную терапевтическую мишень для лечения депрессии и тревоги.

Работая в тесном сотрудничестве с соавтором Далибором Самесом, Ph.D., профессором кафедры химии Колумбийского университета, команда синтезировала и тестировала производные 5-MeO-DMT в клеточных сигнальных тестах и ​​с помощью криоэлектронной микроскопии, чтобы определить химические компоненты, которые наиболее вероятно вызовут предпочтительную активацию 5-HT1A по сравнению с 5-HT2A.

Этот подход привел к открытию, что соединение, названное 4-F, 5-MeO-PyrT, было наиболее селективным для 5-HT1A в этой серии. Лионна Паризе, Ph.D., инструктор в лаборатории Скотта Руссо, Ph.D., директора Центра аффективной нейронауки и Исследовательского центра мозга и тела в Икане на горе Синай, затем тестировала это основное соединение на мышиной модели депрессии и показала, что 4-F, 5-MeO-PyrT обладал антидепрессивным эффектом, который эффективно модулируется через 5-HT1A.

"Мы смогли точно настроить платформу 5-MeO-DMT/серотонина для получения максимальной активности на интерфейсе 5-HT1A и минимальной активности на 5-HT2A," объясняет старший автор Даниэль Ваккер, Ph.D., доцент кафедры фармакологических наук и нейронауки в Икане на горе Синай.

"Наши выводы предполагают, что рецепторы, отличные от 5-HT2A, не только модулируют поведенческие эффекты, возникающие в результате действия психоделиков, но и могут существенно способствовать их терапевтическому потенциалу. Фактически, мы были приятно удивлены силой этого вклада в 5-MeO-DMT, который в настоящее время тестируется в нескольких клинических испытаниях для лечения депрессии. Мы верим, что наше исследование приведет к лучшему пониманию сложной фармакологии психоделиков, которые включают многие типы рецепторов."

Ученые из Маунт-Синай сделали подробные фотографии серотонинового рецептора и клинически подтвержденной цели лекарства 5-HT1A с использованием крио-электронной микроскопии, чтобы показать, как психоделики LSD и 5-MeO-DMT, а также 5-HT1A-селективный производный 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT) связываются. Команда также обнаружила, что 4-F, 5-MeO-DMT оказывает антидепрессивный эффект в моделях мышей, посредством 5-HT1A, что потенциально способствует терапевтическому эффекту психоделиков, наблюдаемому в клинических исследованиях. Авторы: кандидат наук по фармакологии Одре Уоррен и доцент по научно-фармакологическим наукам и нейронауке Даниэль Вакер.

Исследователи надеются, что их прорывные находки вскоре позволят разработать новые лекарства на основе психоделиков, которые не будут обладать галлюциногенными свойствами текущих препаратов. Ожидания подогревает открытие, что их основное соединение, наиболее селективное для 5-HT1A аналог 5-MeO-DMT, показало антидепрессивные эффекты без галлюцинаций, связанных с 5-HT2A.

Другой ближайшей целью для ученых является изучение воздействия 5-MeO-DMT в доклинических моделях депрессии (с учетом ограничений исследований, касающихся психоделических препаратов, исследования с производными 5-MeO-DMT были ограничены моделями на животных).

"Мы продемонстрировали, что психоделики имеют сложные физиологические эффекты, охватывающие многие различные типы рецепторов," подчеркивает первый автор Уоррен, "и теперь готовы развивать это открытие для разработки улучшенных терапевтических средств для широкого спектра психических расстройств."