Центральные и периферические холинолитики (спазмолитики)

Возбуждение мускариновых холинорецепторов миометрия вызывает усиление гидролиза фосфоинозитидов, активацию фосфолипазы А₂, активацию протеинкиназы С, сокращение. Усиление гидролиза фосфоинозитидов избирательно блокируется 4-ДАМР, но не пирензепином и не AF-DX116. Способность мускариновых антагонистов уменьшать сокращения миометрия, вызываемые агонистом и данные о взаимодействии М-антагонистов с М-холинорецепторами миометрия, полученные при функциональных исследованиях и в опытах по связыванию совпадают. Полагают, что трудно считать, что в миометрии имеются разные подтипы мускариновых холинорецепторов. Предполагают, что мускариновые холинорецепторы миометрия морской свинки относятся к М1-подтипу. Мускариновые ответы более разнообразны по ионным механизмам, чем никотиновые, Мускариновый холинорецептор, по-видимому, во всех случаях связан с ионными каналами не прямо, а через систему биохимических реакций. Имеются 2 основных пути - усиление обмена фосфоинозитидов и торможение активности аденилатциклазы. Оба эти каскада реакций могут приводить к повышению внутриклеточной концентрации Са²⁺, необходимого для многих мускариновых ответов. Оно осуществляется посредством увеличения проницаемости мембраны, что позволяет ионам кальция входить в клетку из внешней среды, либо благодаря освобождению Са²⁺ из внутриклеточных запасов.

Применение в родах холинолитиков, т. е. веществ, блокирующих холинореактивные биохимические структуры путем преимущественного центрального или периферического действия, представляется перспективным. Благодаря использованию тех или иных холинолитиков, врач имеет возможность избирательно влиять на передачу холинергических импульсов в различных отделах головного мозга или на периферии - в ганглиях. Если же учесть, что во время родов особенно сильно тонизированы холинергические механизмы, участвующие в регуляции родового акта, то становится очевидной опасность перевозбуждения этой высокочувствительной системы. Углубленная разработка фармакологами рассматриваемых вопросов показала, что центральный эффект некоторых холинолитиков ведет к ограничению потока центральных импульсов и, следовательно, способствует нормализации отношений между высшими центрами нервной системы и внутренними органами. Это обеспечивает последним необходимый физиологический покой и восстановление нарушенных функций.

Спазмолитин (цифацил, тразентин) относится к группе центральных холинолитических веществ, так как обладает выраженным действием на центральные холинергические синапсы. Центральные холинолитики усиливают действие нейротропных и аналгезирующих средств, а также, в отличие от М-холинолитиков, оказывают облегчающее влияние на высшую нервную деятельность в виде усиления возбудительного и тормозного процессов, упорядочения высшей нервной деятельности.

Спазмолитин обладает сравнительно небольшой атропииоподобной активностью (j4) активности атропина). В терапевтических дозах он не оказывает влияния на величину зрачка, слюнную секрецию и частоту сердечных сокращений. Для акушерской практики важно то, что большую роль в спазмолитических эффектах препарата играет его миотропное действие, выраженное не хуже, чем у папаверина. В этой связи спазмолитин применяют в клинике в качестве универсального спазмолитического средства. Спазмолитину присуще блокирующее влияние на вегетативные ганглии, мозговой слой надпочечника и гипофизадреналовую систему.

Полагают, что для клинического применения наиболее перспективны спазмолитин и апрофен. В отличие от М-холинолитиков, Н-холинолитики оказывают меньше побочных влияний (расширение зрачков, сухость слизистых оболочек, состояние опьянения, сонливость и др.).

Спазмолитин в дозе 100 мг внутрь вызывает улучшение условнорефлекторной деятельности у человека, воздействуя на Н-холинергические структуры подкорковых образований, а также влияют на повышенную двигательную активность, что важно у рожениц с выраженным психомоторным возбуждением. Так, выраженное двигательное возбуждение в родах наблюдается в 54,5 % случаев.

Центральные холинолитики, благодаря блокаде холинореактивных систем мозга, в первую очередь ретикулярной формации, а также коры головного мозга, предотвращают перевозбуждение и истощение центральной нервной системы и тем самым предупреждают шоковые состояния.

Дозы спазмолитина при беременности и в родах: однократная разовая доза - 100 мг внутрь; общая доза спазмолитина на протяжении родов - 400 мг . Побочных явлений и противопоказаний для применения спазмолитина у беременных и рожениц не отмечено.

Апрофен. Препарат оказывает периферическое и центральное М- и Н-холинолитическое действие. По периферическому холи-нолитическому эффекту более активен, чем спазмолитин. Оказывает также спазмолитическое действие. Вызывает повышение тонуса и усиление сокращений матки.

В акушерско-гинекологической практике применяют для стимуляции родовой деятельности: одновременно с усилением сокращений матки апрофен уменьшает спазм зева и способствует более быстрому раскрытию шейки матки в I периоде родов.

Назначают внутрь после еды в дозе 0,025 г 2-4 раза в день; под кожу или внутримышечно вводят по 0,5-1 мл 1 % раствора.

Метацин. Препарат является весьма активным М-холиноли-тическим средством. Является избирательно действующим периферическим холинолитиком. На периферические холинорецепторы метацин действует сильнее, чем атропин и спазмолитин. Применяют метацин в качестве холинолитического и спазмолитического средства при заболеваниях, сопровождающихся спазмами гладкомышечных органов. Метацин может применяться для снятия повышенной возбудимости матки при угрозе преждевременных родов и поздних выкидышей, для премедикации при операции кесарева сечения. Применение препарата уменьшает амплитуду, продолжительность и частоту маточных сокращений.

Метацин назначают внутрь до еды по 0,002-0,005 (2-5 мг) 2-3 раза в день. Под кожу, в мышцы и в вену вводят 0,5-2 мл 1 % раствора.

Галидор (бензциклан) представляет собой препарат, во много раз превышающий эффективность папаверина по периферическому, спазмолитическому и сосудорасширяющему действию. Кроме того, препарат обладает транквилизирующим и местно-анестезирующим действием. Галидор - соединение малотоксичное и вызывает лишь незначительные побочные явления.

Доказано, что галидор при всех способах введения менее токсичен, чем папаверин. Тератогенное действие изучалось на большом количестве животных - мышах, кроликах, крысах (100-300). По данным исследований, при введении галидора по 10-50-100 мг/кг крысам и мышам и по 5-10 мг/кг - кроликам с самого начала беременности, несмотря на чрезвычайно высокие дозы, тератогенного действия не выявлено.

Галидор обладает выраженным непосредственным миотропным действием: в концентрации, в 2-6 раз меньшей, чем папаверин, снимает спастические сокращения миометрия, вызванные окситацином. Препарат обладает также явным местноанестезирующим действием.

При изучении действия галидора на кровообращение в эксперименте на наркотизированных кошках и собаках внутривенное введение в дозе 1-10 мг/кг массы тела вызывало временное снижение артериального давления, однако в меньшей мере и менее продолжительное, чем папаверин. Препарат увеличивает коронарное кровообращение и снижает сопротивление коронарных артерий, а также внутрикаротидное введение препарата вызывает значительное, но кратковременное увеличение кровоснабжения мозга (в эксперименте на кошках).

По силе и продолжительности действия на мозговое кровообращение галидор превосходит но-шпу и папаверин, не создавая диспропорции между кровоснабжением мозга и потреблением кислорода мозговой тканью.

В клинических условиях выявлено значительное периферическое сосудорасширяющее действие галидора. Препарат применяют также с целью снятия периферических спазмов в условиях наркоза и операции. Галидор широко применяют при лечении расстройств коронарного кровообращения, так как резко увеличивает утилизацию кислорода миокардом и смещает соотношение концентрации окисленных и восстановленных форм в сторону накопления в миокарде последних.

Недавно получены новые данные о действии галидора на сердце. Его «классическое», расширяющее венечные сосуды влияние благоприятно при различных формах ангинозных болей, поскольку препарат не является слишком сильным сосудорасширяющим средством - он обладает антисеротониновым действием. Выявлено ваголитическое влияние на сердце, а также специфическое, действующее на метаболизм сердца ингибирование определенных процессов обмена веществ.

Для акушерской практики наиболее характерно висцеральное спазмолитическое действие галидора. Отмечено прекращение дисменорейных болей. Благодаря своему транквилизирующему эффекту, препарат уменьшает психическое напряжение в предменструальном периоде. В эксперименте некоторые авторы выработали in vivo методику оценки спазмолитической активности лекарственных веществ у крыс путем измерения сокращений гладких мышц в ответ на местное применение ацетилхолина. Предложенная схема постановки эксперимента дает возможность быстро оценивать потенциальную избирательность действия спазмолитиков на отдельные внутренние органы - определяется относительная активность спазмолитиков по отношению к подавлению сокращений полого органа (матки, мочевого пузыря, ободочной и прямой кишки), вызванных местным применением ацетилхолина.

Галидор с успехом назначают в периоде раскрытия шейки матки и изгнания плода. В случаях спастического состояния зева матки под влиянием препарата продолжительность I и II периодов родов уменьшается. В исследованиях изучалось спазмолитическое действие галидора при скоординированной родовой деятельности, дистоции шейки матки. Отмечено укорочение периода раскрытия и более плавное продвижение головки по родовым путям.

По сравнению с но-шпой и папаверином галидор обладает более выраженным спазмолитическим действием при отсутствии изменения частоты пульса и артериального давления. Препарат хорошо переносится роженицами в дозе 50-100 мг внутрь, внутримышечно и внутривенно в смеси с 20 мл 40 % раствора глюкозы.

Абсолютных противопоказаний к применению галидора нет. Побочные явления встречаются крайне редко и безопасны. Имеются сообщения о возникновении тошноты, головокружения, головной боли, сухости во рту, горле, сонливости, а также об аллергических кожных высыпаниях.

При парентеральном введении препарата в исключительно редких случаях встречаются и местные реакции.

Формы выпуска: таблетки (драже) по 0,1 г (100 мг); 2,5 % раствор в ампулах по 2 мл (0,05 г или 50 мг препарата).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]