Антидепрессанты

Смешанная классификация антидепрессантов

Классификация была создана в середине прошлого века и предусматривала разделение препаратов на две основные группы: необратимые ингибиторы МАО и ТА. Она имела определённое клиническое значение, поскольку на том этапе развития психиатрии было показано, что тяжёлые эндогенные депрессии лучше поддаются терапии тиазидными диуретиками, а при невротических депрессиях более эффективно назначение ингибиторов МАО. Тем самым в ней было одновременно исползовано два принципа разделения препаратов, а именно по их химической структуре и характеру терапевтического действия. В настоящее время она имеет в большей степени историческое значение, хотя в ней уже первоначально были определены, основные принципы для последующей дифференцировки антидепрессантов.

Классификация антидепрессантов по химической структуре

В клиническом аспекте она малоинформативна, так как не даёт представлений ни об эффективности, ни о побочных эффектах терапии антидепрессантами £. Однако она имеет большое значение для синтеза новых средств с учётом их стереохимических характеристик. Пример - выделение эсциталопрама, входящего наряду с R-энантиомером в молекулу циталопрама. После устранения R-циталопрама было получено более мощное влияние нового антидепрессанта на обратный захват серотонина, приводившее к большей клинической эффективности и лучшей переносимости по сравнению с предшественником. Создание этого препарата позволило исследователям говорить об «аллостерической модуляции», усиливающей антидепрессивное действие, с выделением особого класса антидепрессантов - аллостерических ингибиторов обратного захвата серотонина.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Ингибиторы пресинаптического захвата нейромедиаторов

В настоящее время эти антидепрессанты наиболее широко применяются в практике. Первая гипотеза, объяснявшая механизм антидепрессивной активности имипрамина как родоначальника этой группы, выделяла его влияние на адренергические системы. Она получила дальнейшее развитие в работе J. Glowinski, J. Axelrod (1964), показавших, что имнпрамин тормозит обратный захват норадреналина в окончаниях пресинаптических нервных волокон, что приводит к увеличению количества медиатора в синаптической щели. Позднее было обнаружено, что имипрамин тормозит не только обратный захват норадреналина, но и серотонина.

В те же годы предпринимались первые попытки обнаружения связи между клиническими эффектами и фармакологическим профилем первых антидепрессантов. Было высказано предположение, что блокада обратного захвата серотонина, сопровождающаяся его накоплением, ведёт к улучшению настроения, а блокада обратного захвата норадреналина коррелирует с повышением активности. Однако на основе первоначальных гипотез было трудно объяснить тот факт, что фармакологический эффект (повышение уровня нейромедиаторов) антидепрессантов возникает практически сразу, а терапевтическое действие проявляется только через 2-3 нед. Позднее было установлено, что терапевтическое действие антидепрессантов связано не столько с феноменом торможения обратного захвата нейромедиаторов, сколько с изменением чувствительности к ним синаптических рецепторов. Это положило начало разработкам адаптационных гипотез терапевтического действия антидепрессантов. Исследования показали, что хроническое применение большинства антидепрессантов вызывает ряд изменений на постсинаптических мембранах, таких, как уменьшение плотности серотониновых 5-НТ2- и а2-адренергических рецепторов, увеличение количества ГАМК-ергических рецепторов и др. Одна из новых концепций предполагает, что депрессия является результатом нарушения работы нейрональных сетей, а работа антидепрессантов состоит в улучшении информационных процессов в поврежденных сетях. В основе повреждения этих сетей лежит нарушение процессов нейропластичности. Таким образом, оказалось, что длительный приём антидепрессантов увеличивает развитие новых нейронов в гиппокампе и других отделах лимбической системы головного мозга. Эти наблюдения особенно важны для понимания причины своеобразного действия антидепрессантов при их назначении независимо от вида препарата: клеточный ответ отсрочен по времени, что объясняет причину отставленной реакции на антидепрессивную терапию.

После открытия имипрамина синтез новых средств шёл по пути создания лекарств с близкой химической структурой, которые до сих пор по традиции называют трициклическими антидепрессантам.

В англо- и русскоязычной литературе есть разногласия в терминологии. Так, в отечественной литературе под термином "трициклические антидепрессанты" (ТА) подразумевают антидепрессанты только трициклической структуры, в то время как в англоязычной литературе в группу ТА входят препараты как трициклической, так и тетрациклической структуры. Такой подход в определённой мере искусственен, так как препараты, имеющие три- и тетрациклическую структуру, различаются не только по химическому строению, но и по механизму действия. Например, тетрациклический антидепрессант миансерин имеет уникальный механизм действия, по которому он увеличивает высвобождение норадреналина за счёт блокады пресинаптических а2-адренорецепторов.

В дальнейшем при накоплении опыта клинического использования разработка препаратов происходила с учётом их селективности, т.е. способности избирательно влиять на определённые рецепторы. Неселективные ингибиторы обратного захвата нейромедиаторов.

Классические трициклические антидепрессанты, в зависимости от количества метальных групп на азотной части - боковой цепи, подразделяют на вторичные и третичные амины. К третичным аминам относят амитриптилин, имипрамин и кломипрамин; к вторичным - нортриптилин, дезипрамин. Считается, что третичные амины имеют больший аффинитет к серотониновым рецепторам, в то время как вторичные амины - к норадренергическим. Наибольший эффект на обратный захват серотонина из группы классических ТА оказывает кломипрамин. Все препараты, относящиеся к третичным аминам, приблизительно одинаково влияют на обратный захват норадреналина. Некоторые авторы считают целесообразным выделение ТА с преобладающим серотонинергическим (С-ТА), норадреналинергическим (Н-ТА) действием. По мнению С.Н. Мосолова (1995), клиническое значение такого разделения сомнительно, и это связано не только с тем, что норадренергическая и серотонинергическая системы тесно связаны между собой, но и с тем, что большинство ТА не обладают селективностью и блокируют почти в равной степени пресинаптический захват норадреналина и серотонина. Подтверждение этого и то, что третичные амины метаболизируются в организме до вторичных аминов. Активные метаболиты этих препаратов - дезипрамин, нортриптилин и дезметилкломипрамин, влияющие на норадреналиновую трансмиссию, - принимают участие в целостном антидепрессивном эффекте препарата. Таким образом, большинство традиционных ТА представляют собой препараты, влияющие как на обратный захват серотонина, так и норадреналина. Все представители этой группы антидепрессантов оказывают весьма незначительное влияние на обратный захват дофамина. Одновременно они - соединения с широким нейрохимическим профилем и способны вызывать множество вторичных фармакодинамических эффектов. Они могут воздействовать не только на захват моноаминов, но и на центральные и периферические холинорецепторы мускаринового типа, а2-адренорецепторы и гистаминовые рецепторы, с чем связано большинство побочных эффектов терапии.

Побочные эффекты классических трициклических антидепрессантов разнообразны.

С периферическим холиноблокирующим действием ТА связаны сухость во рту, мидриаз, повышение внутриглазного давления, нарушение аккомодации, тахикардия, запоры (вплоть до паралитического илеуса) и задержка мочеиспускания.

В связи с этим препараты противопоказаны при глаукоме, гиперплазии предстательной железы. Периферические холиноблокирующие эффекты дозозависимы и исчезают после уменьшения дозы лекарства.

С центральным антихолинергическим эффектом этих антидепрессантов связано возможное развитие делирия и судорожных припадков при их приёме. Эти побочные эффекты также имеют дозозависимый эффект. В частности, риск развития делирия возрастает при концентрации амитриптилина в крови, превышающей 300 нг/мл, и значительно чаще возникает, когда концентрация достигает 450 нг/мл при приёме амитриптилина. Антихолинергическое влияние может также способствовать появлению тахикардии.

Седативный эффект связан с блокадой этими антидепрессантами гистаминовых H1-рецепторов. Его можно использовать при лечении нарушений сна, связанных с депрессией, но дневная сонливость зачастую затрудняет терапию и вызывает у пациентов отрицательное отношение к приёму лекарств. Препараты с седативным эффектом целесообразно назначать пациентам с выраженной тревогой на первых г| этапах терапии, но на более поздних излишняя седация затрудняет адекватную оценку состояния пациента.

Классические ТА обладают выраженной кардиотоксичностью, которая проявляется нарушением проводимости в атриовентрикулярном узле и желудочках сердца (хининоподобное действие), аритмиями, снижением сократительной способности миокарда.

При длительном приёме классических ТА возможно повышение аппетита, а в последствии и рост массы тела, что увеличивает и без того высокий риск формирования метаболического синдрома при депрессии.

Серьёзная причина, по которой следует быть очень осторожным при назначении классических ТА, - это частота завершённых суицидов, связанных с передозировкой препарата. В литературе отмечена прямая связь между приёмом этих средств и фатальным исходом суицидальных попыток.

Побочные эффекты терапии заставляют проявлять осторожность при назначении классических ТА. Согласно разработанным экспертами ВОЗ современным стандартам терапии депрессий эти лекарства не препараты первой линии и их использование рекомендовано только в стационарных условиях по двум причинам. Во-первых, из-за большого количества различных побочных эффектов. Во-вторых, при назначении классических ТА необходима титрация дозы. Пациенты до назначения этих средств должны пройти обследование в целях исключения клинически значимых соматических нарушений. Учитывая выраженное кардиотоксическое действие, перед назначением препаратов этой группы необходимо проведение ЭКГ. Пациенты, у которых интервал Q-T больше 450 мс, представляют группу риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, поэтому использование этих средств нежелательно; наличие глаукомы или аденомы предстательной железы - тоже противопоказание для назначения классических ТА.

СИОЗС - группа препаратов, неоднородных по химической структуре (одно-, двух- и многоциклические соединения), но обладающих общим механизмом действия. Антидепрессивная активность СИОЗС продемонстрирована в большом количестве контролируемых исследований. СИОЗС нашли широкое применение не только при терапии депрессии, но и для лечения заболеваний депрессивного спектра (обсессивно-компульсивные, тревожные и фобические расстройства, социальная фобия и др.). СИОЗС в современной мировой клинической практике - препараты первой линии при терапии депрессии. Эта группа включает 6 антидепрессантов; флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам.

Флуоксетин из всех СИОЗС оказывает наиболее сильное ингибирующее действие на 5-НТ2с-рецепторы. Угнетение этих рецепторов влияет на активность норадреналиновой и дофаминовой систем. Это влияние определяет активизирующие свойства препарата, которые у него выражены в большей степени, чем у других СИОЗС. Такой эффект с клинической точки зрения можно охарактеризовать как неопределённый. С одной стороны, влияние препарата на 5-НТ2с-рецепторы может вызывать бессонницу, усиление тревоги, развитие возбуждения. С другой стороны, это фармакологическое действие желательно у пациентов с гиперсомнией, заторможенностью и апатоанергическими депрессиями.

Сертралин, в отличие от других антидепрессантов этой группы, обладает способностью блокировать обратный захват дофамина, но более слабой, чем ингибирование обратного захвата серотонина. Влияние на обратный захват дофамина происходит при использовании препарата в больших дозах. Результат аффинитета к дофаминовым рецепторам - его способность вызывать экстрапирамидную симптоматику. Сертралин эффективен при лечении меланхолических, затяжных депрессий, а также психотической депрессии.

Флувоксамин обладает своеобразным клиническим эффектом, который объясним его вторичными фармакодинамическими свойствами, а именно влиянием на D1-рецепторы, с которыми связана стимуляция когнитивной активности. Таким образом, флувоксамин можно считать препаратом выбора при терапии депрессии у пожилых пациентов, сопровождающейся выраженными когнитивными нарушениями. Кроме того, наличие положительного влияния на когнитивные процессы и память делает целесообразным его использование у пациентов, занимающихся умственным трудом.

Пароксетин - наиболее мощный ингибитор обратного захвата серотонина, кроме того, он сильнее, чем другие СИОЗС, ингибирует обратный захват норадреналина. Этот эффект у пароксетина не столь выражен, как у ТА (амитриптилина). Препарат, по сравнению с другими СИОЗС, имеет также наибольший аффинитет к мускариновым рецепторам. Поэтому при использовании пароксетина чаще регистрируют запоры, задержку мочи, тенденцию к увеличению массы тела. Кроме того, у него сильнее, чем у других, выражен седативный эффект, который можно использовать в лечении пациентов с выраженными проявлениями тревоги.

Циталопрам обладает наибольшим по сравнению с другими СИОЗС сродством к гистаминовым H1-рецепторам. Сродство препарата к H1-рецепторам, например, более чем в 100 раз превышает таковое у флувоксамина. С этим связана способность циталопрама усиливать тягу к углеводам и таким образом способствовать развитию ожирения.

Эсциталопрам - активный S-энантиомер циталопрама. Эсциталопраму присущ и несколько иной, чем у других серотонинергических антидепрессантов, механизм действия: он взаимодействует не только с первичным местом связывания белка-транспортёра серотонина, но и со вторичным (аллостерическим) местом, что приводит к более быстрой, мощной и стойкой блокаде обратного захвата серотонина за счёт модулирующего влияния аллостерического связывания. В то же время эсциталопрам характеризуется меньшим сродством к гистаминовым H1-рецепторам по сравнению с циталопрамом.

Побочные эффекты СИОЗС связаны с влиянием на серотониновую трансмиссию. Серотониновые рецепторы широко представлены в центральной и периферической нервной системе, а также в органах и тканях (гладкой мускулатуре бронхов, желудочно-кишечного тракта, стенок сосудов и др.). Наиболее частые побочные эффекты - нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, реже рвота, диарея (из-за чрезмерной стимуляции 5-НТ3-рецепторов серотонина 3 под-типа). Эти расстройства весьма часто (в 25-40% случаев) возникают на ранних этапах терапии и носят транзиторный характер. Для уменьшения вероятности их возникновения рекомендуют начинать терапию с низких суточных доз препаратов с последующим её увеличением к 4-5-му дню лечения.

Возбуждение серотониновых рецепторов может сопровождаться тремором, гиперрефлексией, нарушением координации движений, дизартрией, головной болью. Примерно у 30% больных на фоне приёма СИОЗС (особенно пароксетина, сертралина) возникают сексуальные расстройства, выражающиеся в ослаблении эрекции, задержке эякуляции, частичной или полной аноргазмии, что часто при-водит к отказу от продолжения терапии. Эти нежелательные явления также носят дозозависимый характер и при их появлении рекомендуют уменьшение дозы препарата.

Самое опасное осложнение терапии этими антидепрессантами - «серотониновый синдром». По данным С.Н. Мосолова и соавт. (1995), начальные проявления серотонинового синдрома затрагивают главным образом желудочно-кишечную и нервную системы организма. Вначале возникают бурление, колики в животе, метеоризм, жидкий стул, тошнота, реже рвота и другие диспепсические явления. Неврологические симптомы включают экстрапирамидную симптоматику (тремор, дизартрию, неусидчивость, мышечный гипертонус), гиперрефлексию и миоклоническпе подергивания, которые обычно начинаются со ступней и распространяются по всему телу. Могут возникать двигательные расстройства в виде атаксии (выявляют с помощью проб). Хотя серотонинергические антидепрессанты практически не влияют на сердечно-сосудистую систему и даже способны замедлять сердечный ритм, при развитии серотонинового синдрома часто наблюдают тахикардий повышение АД.

При утяжелении общего состояния у многих больных развивается маниаконоподобное состояние (не путать с возможной инверсией аффекта) со скачкой идей, ускоренной смазанной речью, нарушением сна, гиперактивностью, а иногда со спутанностью сознания и симптомами дезориентировки. Заключительная стадия серотонинового синдрома очень напоминает картину ЗНС : резко повышается температура тела, появляются профузный пот, маскообразное лицо, его сальность. Смерть наступает от острых сердечно-сосудистых нарушений. Такое злокачественное течение бывает крайне редко (описаны отдельные случаи при сочетании применения СИОЗС с ингибиторами МАО), однако характерные желудочно-кишечные и неврологические расстройства достаточно часто встречаются при сочетанной терапии серотонинергическими препаратами, а в комбинации с ингибиторами МАО, по некоторым данным, - почти у половины больных.

При возникновении серотонинового синдрома необходимо немедленно отменить препарат и назначить больному антисеротониновые средства: бета-адреноблокаторы (пропранолол), бензодиазепины и др.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина называют также препаратами двойного действия. Это средства, механизм действия которых, подобно классическим ТА, связан со способностью ингибировать обратный захват двух нейромедиаторов, но по профилю переносимости они более близки к СИОЗС. В процессе клинических исследований они зарекомендовали себя как антидепрессанты с выраженной тимоаналептической активностью.

Венлафаксин не имеет сродства к М-холино-, а-адрено- или Н1-рецепторам. Он обладает широким терапевтическим диапазоном. Блокада обратного захвата серотонина и норадреналина носит дозозависимый характер. При использовании высоких доз препарата существует риск повышения АД. При отмене венлафаксина часто возникает синдром отмены.

Дулоксетин, подобно венлафаксину, лишён значимого сродства к М-холино-, а-адрено- или ^-рецепторам. По влиянию на норадреналиновую трансмиссию он существенно превосходит другие препараты этой группы. Мощное воздействие на обмен норадреналина определяет менее благоприятный профиль переносимости венлафаксина в сравнении с СИОЗС из-за опасности развития приступов тахикаридии и повышения АД.

Милнаципран имеет более мощное влияние на норадреналиновую трансмиссию, чем на серотониновую. В минимальных дозах (50 мг/сут) милнаципран работает как селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, но при повышении дозы присоединяется серотонинергический эффект. Как и остальные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, милнаципран не имеет сродства к М-холино-, а-адрено- или Н1-рецепторам и др. По профилю побочных эффектов милнаципран близок к СИОЗС, но чаще регистрируют головокружение, повышенное потоотделение и задержку мочеиспускания.

Блокаторы путей метаболизма нейроаминов (ингибиторы моноаминооксидазы)

МАО - специфический фермент, катализирующий окислительное дезаминирование моноаминов, играет ключевую роль в метаболизме и инактивации серотонина, норадреналина и частично дофамина. Механизм действия ингибиторов МАО состоит в блокаде этого фермента, что ведёт к замедлению метаболической деградации нейромедиаторов-моноаминов с увеличением их внутриклеточного содержания и пресинаптического высвобождения. Эффект ингибирования проявляется уже при однократном применении препаратов. Ингибиторы МАО вызывают также дезаминирование бета-фенилэтиламина, дофамина, тирамина, поступающих в организм с пищей. Нарушение дезаминирования тирамина неселективными необратимыми ингибиторами МАО приводит к возникновению так называемого сырного (или тираминового) синдрома, проявляющегося развитием гипертонического криза при употреблении пищевых продуктов, богатых тирамином (сыр, сливки, копчёности, бобовые, пиво, кофе, красные вина, дрожжи, шоколад, говяжья и куриная печень и др.). При использовании неселективных необратимых ингибиторов МАО эти продукты из рациона необходимо исключить.

Ингибиторы МАО делятся на две группы:

• неселективные необратимые ингибиторы МАО (ниаламид);
• селективные обратимые ингибиторы МАО (пирлиндол, моклобемид, бефол, тетриндол).

Клинический опыт, подтвердивший выраженность и потенциальную опасность побочных эффектов необратимых ингибиторов МАО (гепатотоксичность, потенцирование прессорных эффектов тирамина), связанных с длительным, усиливающимся по мере приёма или необратимым угнетением ферментативной активности, потребовал отказа от широкого применения средств этого ряда. В настоящее время они рассматриваются только в качестве препаратов второй линии.

Селективные обратимые ингибиторы МАО обладают высокой антидепрессивной активностью, хорошей переносимостью и меньшей токсичностью. Их считают столь же эффективными, как и ТА и СИОЗС, но несколько менее эффективными, чем необратимые ингибиторы МАО. Среди побочных эффектов этих препаратов необходимо отметить нерезко выраженные сухость во рту, тахикардию, диспептические явления; в редких случаях могут возникнуть головокружение, головная боль, тревога, беспокойство и кожные аллергические реакции. Высок риск развития серотонинового синдрома при сочетании ингибиторов МАО с другими антидепрессантами, повышающими уровень серотонина, - СИОЗС, ТА, специфическими серотонинергическими антидепрессантами. Для предотвращения развития тяжёлых нежелательных явлений необходимо соблюдать интервал при назначении серотонинергических препаратов, который зависит от времени полувыведения используемых препаратов, но не менее 2 нед до и после назначения необратимых ингибиторов МАО. При использовании ингибиторов МАО после флуоксетина свободный от приёма препаратов интервал увеличивают до 4 нед. При назначении серотонинергических препаратов после обратимого ингибитора МАО моклобемида он может быть сокращён до 3 дней. Ограничения в диете тираминсодержащих продуктов при использовании обратимых ингибиторов МАО не столь строгие, но зависят от дозы препарата. Так, при применении моклобемида в дозах свыше 900 мг/сут риск взаимодействий с тирамином становится клинически значимым.

Пирлиндол (пиразидол) - отечественный антидепрессант, разработанный более 30 лет назад совместно фармакологами и психиатрами научно-исследовательского института психиатрии Министерства здравоохранения РФ. На протяжении почти 20 лет препарат успешно применяли для лечения депрессии до того момента, как в связи с экономической ситуацией его производство было прекращено. После десятилетнего перерыва производство возобновлено в 2002 г.

Этот препарат - один из первых представителей селективных обратимых ингибиторов МАО. По своему химическому строению он относится к группе четырёхциклических антидепрессантов. Пирлиндол обнаруживает оригинальный механизм действия, обладая способностью одновременно ингибировать активность МАО и блокировать пути метаболического разрушения моноаминов, избирательно дезаминируя серотонин и адреналин. Воздействуя таким образом на известные к настоящему времени нейрохимические механизмы возникновения депрессии, препарат реализует свои антидепрессивные свойства.

Пирлиндол быстро всасывается, абсорбция замедляется приёмом пищи. Биодоступность составляет 20-30%. Более 95% препарата связывается с белками плазмы крови. Основной путь метаболизма - почечный. Фармакокинетика пирлиндола не обнаруживает линейной дозозависимости. Период полувыведения колеблется от 1,7 до 3,0 ч.

Результаты научных исследований в первые два десятилетия после создания пирлиндола показали значительное своеобразие препарата. В этих работах показана несомненная действенность пирлиндола в отношении депрессивных симптомов, достаточно быстрое наступление лечебного эффекта и высокая безопасность; применения. Пирлиндол не превосходил антидепрессанты I поколения по мощности тимоаналептического воздействия и даже уступал им в этом, но обнаруживал определённые преимущества в связи с тем, что не вызывал обострения психотической симптоматики, взбудораженности и инверсии аффекта. Активирующее влияние пирлиндола характеризовалось мягкостью воздействия на симптомы заторможенности и адинамии, не приводило к усилению тревоги, ажитации и напряжённости. Единодушно признавали широкий спектр терапевтического воздействия препарата на проявления депрессии, в связи с чем пирлиндол называли препаратом универсального, сбалансированного действия. Наиболее интересная особенность антидепрессивного действия пирлиндола состояла в сочетании активирующего и одновременно противотревожного эффекта при отсутствии гиперседации, сонливости и усиления заторможенности, которые, как известно, свойственны тиазидным диуретикам. Отмеченное отсутствие резкой диссоциации между активирующим и анксиолитическим действием пирлиндола обусловливало гармоничное терапевтическое воздействие на симптомы депрессии. Уже в самом начале клинического изучения препарата был замечен его дозозависимый эффект. Использование препарата в малых и средних дозах (75-125 мг/сут) выявляло более отчётливо его активирующее действие, при увеличении дозы (до 200 мг/сут и выше) более очевидным был противотревожный компонент действия.

Возвращение пирлиндола в клиническую практику подтвердило его востребованность и возможность конкурировать с новыми антидепрессантами благодаря практическому отсутствию холинолитических побочных эффектов, сравнительно высокой эффективности и доступности приобретения. С точки зрения клинициста, стоящего перед выбором антидепрессанта в конкретной клинической ситуации, важно, что пирлиндол имеет свою терапевтическую нишу, границы которой существенно расширились в связи с тем, что стали чаще выявлять депрессии лёгкой и умеренной тяжести с атипичной картиной и превалированием тревожноипохондрических нарушений в их структуре. Лечением этих широко распространённых расстройств занимаются и психиатры, и интернисты. Назначение пирлиндола совершенно обосновано и приносит наибольший эффект при размытых, недостаточно чётко оформленных или полиморфных депрессивных синдромах, а также при неустойчивых состояниях с колебаниями глубины и изменчивостью структурных компонентов депрессии.

В проведённых уже в настоящее время исследованиях психофармакологическую активность пирлиндола оценивали с позиций концепции позитивной и негативной эффективности в понимании А.Б. Смулевича (2003). Показано, что при лечении депрессий непсихотического уровня пирлиндол обнаруживает достоверную эффективность при депрессиях с преобладанием позитивной эффективности (витальные, тревожные и сенесто-ипохондрические симптомы). Депрессии с негативной эффективностью (апатоадинамические, деперсонализационные) значительно хуже отвечали на лечение пирлиндолом.

Помимо использования препаратэ в общей психиатрии показано, что пирлиндол можно с успехом применять для купирования аффективных расстройств, сопутствующих самой разнообразной патологии внутренних органов, например, в лечении вегетативных и соматизированных депрессий. Доказана хорошая переносимость препарата при сочетании психической и соматической патологии и возможность сочетания с базисной терапией. Препарат не обладает кардиотоксичностью, не влияет на уровень АД, ЧСС, не вызывает ортостатической гипотензии и обнаруживает протективные свойства в условиях гипоксии тканей вследствие нарушения кровообращения. Отмечено, что пирлиндол не вступает в клинически значимое взаимодействие с основными кардиотропными средствами, применяемыми при лечении ишемической болезни сердца.

Лечение пирлиндолом, как правило, не сопровождается развитием клинически значимых нежелательных эффектов или они очень редки в сравнении с встречающимися при применении тиазидных диуретиков и необратимых ингибиторов МАО. Обычно не наблюдают ортостатическую гипотензию и нарушения сердечного ритма. Не отмечают свойственные некоторым антидепрессантам отклонения в половой сфере. Такие холинолитические эффекты, как сонливость и седация, обнаруживают очень редко. В то же время назначение пирлиндола обычно не приводит к усилению или развитию бессонницы и ажитации, редко вызывает желудочно-кишечные расстройства. Пирлиндол не совместим с другими ингибиторами МАО, в том числе с препаратами, обладающими подобной активностью (фуразолидон, прокарбазин, селегилин). При совместном применении пирлиндола с адреномиметиками и продуктами, содержащими тирамин, возможно усиление прессорного эффекта. Нежелательно одновременно принимать пирлиндол и гормоны щитовидной железы вследствие риска развития артериальной гипертензии. Пирлиндол обладает способностью усиливать действие анальгетиков. Применение пирлиндола одновременно с тиазидными диуретиками и СИОЗС нежелательно, так как возможно появление симптомов серотонинергической гиперактивности, но допустимо их назначение сразу после отмены пирлиндола. Установлено, что пирацетам усиливает действие пирлиндола, как и других антидепрессантов, что может иметь значение в тактике противорезистентной терапии депрессий. При сочетании пирлиндола с диазепамом ослабевает седативное действие диазепама без уменьшения его анксиолитического эффекта, при этом противосудорожные свойства диазепама даже усиливаются. Данное взаимодействие пирлиндола с диазепамом может быть использовано для уменьшения побочных эффектов терапии бензодиазепинами.

Пирлиндол назначают внутрь в таблетках по 25 или 50 мг. Начальные суточные дозы составляют 50-100 мг, наращивание дозы осуществляют постепенно под контролем клинического действия и переносимости до 150-300 мг/сут. Для лечения депрессий лёгкой и умеренной степени обычно достаточно суточной дозы в 100-200 мг, при более тяжёлых депрессивных состояниях доза препарата может быть увеличена до 250-300 мг/сут. Максимальная суточная доза равна 400 мг. Суждение об эффективности лечения можно выносить после 3-4 нед приёма. При достижении положительного результата профилактическую терапию следует продолжать в течение 4-6 мес. Отмену препарата проводят после постепенного снижения дозы в течение месяца под контролем психического состояния во избежание развития синдрома отмены с вегетативной симптоматикой (тошнота, анорексия, головная боль, головокружение).

Токсикологические исследования показали отсутствие потенциально опасных токсических эффектов пирлиндола даже при длительном применении доз, превышающих терапевтические. Не обнаружено клинически значимых мутагенных, канцерогенных и кластогенных (индукция хромосомных аберраций) свойств.

Таким образом, успешный прошлый опыт применения пирлиндола, воспроизведённый в современных исследованиях, подтверждает необходимость его использования в лечении широкого круга депрессий в общей психиатрии и соматической медицине.

[9], [10], [11], [12], [13]

Активаторы обратного захвата серотонина

К этой группе относят тианептин (коаксил), который по химической структуре представляет собой ТА, но обладает особым механизмом действия. Как известно, все клинически эффективные антидепрессанты вызывают увеличение концентрации нейротрансмиттеров, прежде всего серотонина, в синаптическом пространстве путём ингибирования их обратного захвата, т.е. обладают серотонинпозитивной активностью. Тианептин стимулирует захват серотонина и, следовательно обладает серотониннегативной активностью. Кроме того, сравнительно недавно появился новый взгляд на механизм действия тианептина. Было сделано предположение о наличии у него нейропротективных эффектов, усиливающих антидепрессивную активность этого препарата. Таким образом, изменения нейрогенеза и нейропластичность, например, в гиппокампе, может играть значительную роль' в эффективности этого антидепрессанта. По экспериментальным данным, тианептин проявляет фармакологические свойства, характерные для антидепрессантов. Клинические исследования, включая результаты сравнительных многоцентровых испытаний, указывают на эффективность тианептина при терапии невротических и гипопсихотических депрессий. Известно также, что препарат обладает анксиолитической активностью. К достоинствам тианептина следует отнести его высокую безопасность. Он не вызывает побочные когнитивные, психомоторные сердечно-сосудистые расстройства, нарушения сна, сексуальную дисфункцию и не оказывает влияния на массу тела.

Активаторы обратного захвата серотонина

Миансерин (четырёхциклический антидепрессант) имеет уникальный механизм действия, представленный увеличением высвобождения норадреналина за счёт блокады пресинаптических а2-адренорецепторов. Эти рецепторы, которые стимулирует внутрисинаптический норадреналин, в обычном состоянии уменьшают высвобождение ионов кальция и тем самым понижают кальцийзависимое высвобождение норадреналина. Миансерин, блокируя пресинаптические а2-адренорецепторы, увеличивает внутринейрональную концентрацию кальция, что и усиливает высвобождение норадреналина. Миансерин оказывает антидепрессивное действие, сопровождающееся противотревожным и седативным эффектами. Характерные побочные эффекты миансерина, такие, как ортостатическая гипотензия и седативное действие, связывают с влиянием препарата на а1-адрено- и Н1-гистаминовые рецепторы мозга.

Миртазапин (четырёхциклическое соединение) - норадренергический специфический серотонинергический антидепрессант. Механизм действия препарата достаточно сложен. Блокируя а2-адренорецепторы, он увеличивает высвобождение норадреналина, что приводит к усилению норадренергической нейротрансмиссии. Повышение серотониновой трансмиссии происходит посредством двух механизмов. Во-первых, это влияние препарата на а1-адренорецепторы, которые расположены на телах клеток серотонинергических нейронов. Стимуляция этих рецепторов приводит к увеличению скорости высвобождения серотонина. Другой механизм действия миртазапина связан с влиянием на а2-адренорецепторы, расположенные на терминалях серотонинергических нейронов. Препарат предотвращает ингибирующее действие норадреналина на серотонинергическую передачу влияний отмечен умеренный аффинитет препарата к гистаминовым рецепторам, вследствие чего при его приёме возможно появление сонливости и увеличение аппетита.

Не так давно разработанный агомелатин работает одновременно как агонист мелатонин-1-рецепторов и как антагонист 5-НТ2с-рецепторов. Результаты предварительных исследований дают основания считать, что этот препарат обладает анксиолитической активностью и способен форсировать ресинхронизацию циркадного ритма.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Клиническая классификация антидепрессантов

Выделение показаний для дифференцированного назначения антидепрессантов, основанных на оценке клинической структуры, обязано многочисленным работам отечественных психиатров.

В основу разделения антидепрессантов с использованием клинических данных первоначально были положены две важные составляющие депрессивного аффекта - тревога и заторможенность. Так, амитриптилин расценивали как препарат с преимущественно седативным действием, а мелипрамин относили к средствам, активизирующим больного. Такой подход не лишён целесообразности и его до настоящего времени применяли при группировке антидепрессантов. Пример - классификация, предложенная С.Н. Мосоловым (1996), в которой препараты разделены на три группы: обладающие седативным, активизирующим и сбалансированным действием. Целесообразность такого подхода состоит в выделении клинических «мишеней» для назначения того или иного препарата. Однако, по мнению A.C. Аведисовой (2005), такое разделение достаточно спорно, поскольку позволяет один и тот же эффект антидепрессанта рассматривать как терапевтический или как побочный в зависимости от ситуации. Так, транквилизирующий и седативный эффект (редукция тревоги, улучшение сна) можно расценить как терапевтический у одних больных и как побочный (сонливость, вялость, снижение концентрации внимания) - у других, а активирующее действие - как терапевтическое (повышение активности, уменьшение астенических проявлений) или как побочное (раздражительность, внутреннее напряжение, беспокойство). Кроме того, эта систематизация не разграничивает седативный и анксиолитические эффекты антидепрессантов. Между тем многие антидепрессанты нового поколения - СИОЗС, селективные стимуляторы обратного захвата серотонина - практически лишены седативных свойств, но обладают выраженным анксиолитическим действием.

Несомненно, разработка и систематизация антидепрессантов с привлечением клинических данных представляет собой важное направление в клинической психиатрии. Однако обращает на себя внимание многократно подтверждённый к настоящему времени факт эффективности практически всех используемых антидепрессантов (первой и последующих генераций), которая не превышает 70%. Вероятно, это связано с тем, что депрессия представляет собой патогенетически неоднородное состояние.

В последние годы проводят работы, ориентированные на выделение дифференцированных показаний для назначения антидепрессантов с учётом патогенетических особенностей различных составляющих депрессивного состояния. Так, терапию немеланхолической депрессии целесообразно начинать с СИОЗС. При регистрации меланхолической депрессии необходимо использовать препараты с двойным механизмом действия или ТА.

При психотической депрессии необходимо расширение рецепторного воздействия и назначение средств, оказывающих влияние на дофаминовую трансмиссию, т.е. надо комбинировать антидепрессанты с антипсихотиками или использовать антидепрессанты, оказывающие влияние на дофаминовую передачу. Такой подход, безусловно, для проверки его эффективности требует проведения специальных клинических исследований, но представляется многообещающим для создания клинической или даже патогенетической классификации.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Отмена антидепрессантов

Внезапное прекращение приёма препаратов может привести к возникновению симптомов отмены, которые были описаны для всех типов антидепрессантов, но особенно характерны для СИОЗС и ингибиторов МАО. Эти симптомы - возбуждение, нарушение сна, повышенная потливость, неприятные гастроинтестинальные ощущения и головная боль - могут сохраняться до 2 нед. Такая симптоматика увеличивает риск раннего рецидива и может негативно влиять на терапевтический альянс. Внезапное прекращение лечение ТА может привести к возникновению холинергического синдрома у восприимчивых пациентов, особенно у пожилых и пациентов с неврологической симптоматикой.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40],