Депрессия - Лекарства (антидепрессанты)

Фармакологическое лечение депрессии

Эффективность антидепрессантов при большой депрессии доказана в многочисленных плацебо-контролируемых исследованиях, в совокупности охватывавших десятки тысяч пациентов. В среднем антидепрессанты оказываются эффективными у 55-65% больных. За последнее десятилетие арсенал средств для лечения депрессии существенно расширился. Достигнуты значительные успехи в разработке новых средств, обладающих более высокой безопасностью и переносимостью.

Читайте также: 8 вещей, которые нужно знать об антидепрессантах

В начале XX века основным методом лечения большой депрессии была «шоковая» терапия, которую проводили путем введения инсулина, вызывавшего гипогликемию, или лошадиной сыворотки. В 1930-х годах начали использовать ЭСТ, что было большим достижением в этой области. ЭСТ и в наше время считается весьма эффективным и безопасным методом лечения большой депрессии. Наряду с другими методами, данный метод применяется при тяжелой депрессии, депрессии с психотическими симптомами, смешанных эпизодах биполярного расстройства, а также при возникновении непосредственной угрозы жизни вследствие суицидальных намерений или отказа от приема пиши и жидкости.

В 1940-х и 1950-х годах в качестве антидепрессантов использовались психостимуляторы (например, D-амфетамин и метилфенидат), но их применение было ограничено из-за побочных эффектов. Психостимуляторы по-прежнему используют в качестве вспомогательных средств (для усиления эффекта антидепрессантов), а иногда и в качестве монотерапии у пожилых или соматически ослабленных пациентов, хотя эффективность этого метода в контролируемых исследованиях не доказана. В середине 1950-х годов произошел значительный прорыв в фармакотерапии большой депрессии, когда случайно было обнаружено, что ипрониазид - ингибитор моноаминооксидазы (ИМАО), использовавшийся для лечения туберкулеза, способен повышать настроение. Те же свойства были найдены и у имипрамина, который был разработан в качестве альтернативы нейролептику хлорпромазину. Однако оказалось, что препарат не обладает антипсихотическими свойствами, но может применяться в качестве антидепрессанта. Для лечения депрессии имипрамин начали использовать в США в 19S8 году. В последующие несколько лет появилась целая серия новых трмщиклических антидепрессаптов (ТЦА), обладавших сходным фармакологическим и клиническим действием. ТЦА, относящиеся к вторичным аминам (например, дезипрамин, являющийся метаболитом имипрамина, или нортриптилин - метаболит амитриптилина), оказались более безопасными, чем третичные амины, но по-прежнему были способны вызывать целый ряд серьезных побочных эффектов. В 1982 году в клиническую практику был введен тразодон, который широко применялся до тех пор, пока в 1988 году не появился первый препарат из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина - флуоксетин (прозак). Флуоксетин был первым препаратом из группы СИОЗС, одобренным FDA для лечения депрессии. Однако пятью годами раньше в Швейцарии начал применяться другой препарат из группы СИОЗС - флувоксамин (лувокс). СИОЗС совершили революцию в лечении большой депрессии, так как вызывали значительно меньше побочных эффектов и были более удобными в применении, не требуя столь длительного титрования дозы, как ТЦА и ИМАО.

Значение СИОЗС переросло чисто медицинские рамки, они стали неотъемлемой частью американской культуры и породили ряд вопросов, связанных с их использованием. Благодаря этим препаратам в общественном мнении улучшилось понимание того, что тяжелые психические заболевания имеют биологические корни, а психиатрический диагноз и необходимость лечения у психиатра многими перестали восприниматься как клеймо. В то же время возникли вопросы - не слишком ли часто назначаются антидепрессанты и не вытесняет ли фармакотерапия другие эффективные методы лечения психических расстройств?

В 1993 году, на четыре года позже, чем флуоксетин, сертралин (золофт), а вслед за ним и пароксетин (паксил) получили одобрение FDA и стали применяться в лечении большой депрессии. Позднее FDA одобрила применение этих двух препаратов при паническом расстройстве и обсессивно-компульсивмом расстройстве (ОКР). Флувоксамин был разрешен к применению в США только для лечения ОКР, однако во многих странах он используется и для лечения депрессии. Несколько позже широкое распространение получил еще один представитель группы СИОЗС - циталопрам (ципрамил).

В последнее время в клиническую практику были введены так называемые атипичные антидепрессанты, отличающиеся по механизму действия от СИОЗС. Бупропион (веллбутрин) - моноциклический аминокетон - впервые появился на фармацевтическом рынке в 1989 году. Тем не менее до настоящего времени механизм его действия остается неясным. Венлафаксин (эффексор) - двойной ингибитор обратного захвата (как серотонина, так и норадреналина) - близок по механизму действия к ТЦА, но, в отличие от них, лишен целого ряда серьезных побочных эффектов, в том числе не оказывает токсического действия на сердце. Нефазодон (серзон) - препарат, фармакологически родственный тразодону, является слабым ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина и мощным антагонистом 5-НТ 2 -рецепторов. Последний из недавно одобренных антидепрессантов - миртазапин (ре-мерон) - антагонист 5-НТ2 - и 5-НТ3 -рецепторов и агонист альфа 2 -адренорецепторов. Во многих странах (но не в США) используются обратимые ингибиторы моноаминооксидазы, такие как моклобемид, которые, в отличие от традиционных необратимых ингибиторов МАО, не требуют ограничений в диете.

Выбор антидепрессанта

Немногим более чем в половине случаев после первого эпизода большой депрессии заболевание приобретает рецидивирующее течение, однако предсказать в дебюте депрессии ее дальнейшее течение невозможно.

При выборе препарата, который может назначаться на многие годы, нужно учитывать его эффективность, побочные эффекты, возможные взаимодействия с другими лекарственными средствами, стоимость препарата и механизм его действия. Цель лечения заключается в восстановлении состояния полной эутимии, а не просто в смягчении симптоматики, что может быть расценено лишь как частичный терапевтический эффект. Эффект монотерапии первым выбранным препаратом может быть недостаточным для решения поставленной цели в долгосрочной перспективе, однако прежде чем переходить к комбинированной терапии, следует попытаться найти такой препарат, монотерапия которым оказала бы необходимое действие.

Возможные побочные эффекты антидепрессантов - постоянный источник беспокойства, как для пациента, так и для врача. Многие из них можно предсказать, зная особенности взаимодействия препарата с различными типами рецепторов.

Тем не менее иногда побочные эффекты имеют положительное значение. Например, у больного, страдающего большой депрессией и коморбидным синдромом раздраженной кишки, способность антидепрессанта блокировать М-холинорецепторы окажет благоприятное влияние, но у пожилого пациента сдеменцией холинолитическое действие препарата усугубит нарушение когнитивных функций. Ортостатическая гипотензия более опасна для пожильгх женщин с остеопорозом (так как при падении они могут сломать бедро), чем для более молодых пациентов. Одна из основных проблем, связанных с длительным приемом ТЦА, - возможность увеличения массы тела, которое иногда бывает значительным. У больных с затрудненным засыпанием нередко возникает соблазн использовать антидепрессант с мощным седативным действием, однако нужно помнить, что это лишь одно из проявлений депрессии, и поэтому нужно лечить заболевание в целом, а не его отдельные симптомы. Так, больному, страдающему инсомнией, вначале такое лечение может помочь, но потом, по мере ослабления депрессии, возникнут проблемы, связанные с затрудненным утренним пробуждением.

Между антидепрессантами и препаратами из других групп возможно лекарственное взаимодействие. Обычно это происходит через торможение ферментов цитохрома Р450, осуществляющих метаболическую деградацию других препаратов, и за счет вытеснения другого препарата из связи с белками. Более подробно вопросы лекарственного взаимодействия обсуждены далее.

Стоимость лечения актуальна не только для больных, но и для врачей и системы здравоохранения. Непатентованные ТЦА (генерики) стоят намного дешевле (в расчете на одну таблетку), чем антидепрессанты нового поколения. Однако нужно учитывать, что стоимость препарата составляет всего 4-6% от стоимости лечения в амбулаторных условиях, и применение более современных препаратов, которые более безопасны и обеспечивают более высокую приверженность больных лечению (комплаентность), в конечном итоге приводит к снижению расходов на лечение.

Выделяют несколько стадий лечения большой депрессии. Согласно Kupfer (1991) различают острую, продолженную и поддерживающую стадии лечения. Острая стадия - начало лечения в симптоматической фазе заболевания. Она предполагает диагностику, назначение лекарственных препаратов и титрование их дозы. Длительность этой стадии обычно исчисляется неделями. Как только удалось достичь значимого улучшения или ремиссии, наступает продолженная стадия, которая длится 4-9 месяцев. Эпизод депрессии, развившийся в этой стадии, считается рецидивом и обычно расценивается как продолжение того же эпизода, по поводу которого было начато лечение вострой стадии. К окончанию этой стадии больной находится в состоянии ремиссии после данного завершившегося депрессивного эпизода. Поддерживающая терапия проводится больным, нуждающимся в продолжении лечения. Ее длительность не ограничена, цель - предотвратить развитие нового эпизода. Поддерживающая терапия показана при рецидивирующем течении большой депрессии, особенно в тех случаях, когда больной уже перенес три или более депрессивных эпизодов любой тяжести либо не менее двух тяжелых эпизодов. Если на этапе поддерживающей терапии возникает усиление симптомов, то оно рассматривается как новый эпизод депрессии, а не рецидив старого.

Номенклатура антидепрессантов. Группы антидепрессантов именуются по своему механизму действия (например, ингибиторы МАО или СИОЗС) или химической структуре (например, ТЦА или гетероциклические антидепрессанты). Эффект большинства антидепрессантов связывают с воздействием на норадренергическую, серотонинергическую или дофаминергическую системы. Антидепрессанты отличаются по интенсивности торможения обратного захвата разных моноаминов.

Соотношение влияния антидепрессантов на обратный захват серотонина (5-НТ) и норадреналина (НА), выраженное в логорифмическом виде (по данным, полученным in vitro). Чем длиннее столбик, тем более селективно препарат влияет на захват серотонина; чем короче столбик, тем более селективно препарат влияет на обратный захват норадреналина.

[1], [2], [3], [4], [5],

Трициклические аитидепрессанты

За последние тридцать лет эффективность трициклических антидепрессантов была многократно подтверждена в плацебо-контролируемых испытаниях. До того, как появились антидепрессанты нового поколения, трициклические антидепрессанты были препаратами выбора, и такие препараты, как имипрамин или амитриптилин, до сих пор считаются во многих исследованиях «золотым стандартом» лечения. Предполагают, что основной механизма действия трициклических антидепрессантов состоит в торможении в мозге обратного захвата норадреналина пресинаптическими окончаниями, хотя препараты этой группы тормозят и обратный захват серотонина. Исключение составляет кломипрамин (анафранил), являющийся более мощным и избирательным ингибитором обратного захвата серотонита, чем другие трициклические антидепрессанты. Кломипрамин применяется в США, главным образом, для лечения обсессивно-компульсивного расстройства, но в европейских странах в течение многих лет используется и как антидепрессант. трициклические антидепрессанты, относящиеся к вторичным аминам, более избирательно тормозят обратный захват норадреналина, чем их третичные предшественники. Предполагают, что торможение обратного захвата норадреналина является причиной активизации поведения и артериальной гипертензии у некоторых больных, принимающих трициклические антидепрессанты.

Трициклические антидепрессанты - единственный класс антидепрессантов, для которого характерна зависимость между уровнем препарата в сыворотке и антидепрессивной активностью. Терапевтическая концентрация имипрамина в плазме составляет более 200 нг/мл (с учетом имипрамина и дезипрамина). Напротив, у нортриптилина терапевтическое окно находится в интервале 50-150 нг/мл; если концентрация будет выше или ниже этих значений, то его антидепрессивное действие ослабляется.

Побочные эффекты трициклических антидепрессантов могут ограничивать их использование у некоторых больных. Некоторые из них можно ослабить, если начинать лечение с небольшой дозы, а потом ее постепенно повышать. На фоне длительного приема препарата седативный эффект, как правило, проходит, в то время как ортостатическая гипотензия со временем обычно не уменьшается. Следует избегать резкой отмены ТЦА из-за опасности рикошетного эффекта, вызванного прекращением холинолитического действия и проявляющегося инсомнией и диареей. Более серьезной проблемой является то, что, по сравнению со многими антидепрессантами нового поколения, трициклические антидепрессанты обладают низким терапевтическим индексом и оказывают неблагоприятное влияние на сердце. Передозировка с одномоментным приемом 7-10-дневной дозы препарата может привести к летальному исходу. Кардиотоксичность при передозировке обусловлена блокадой быстрых натриевых каналов, что характерно для антиаритмических средств типа 1а.

Лечение обычно начинают с 25-50 мг/сут амитриптилина, дезипрамина или имипрамина или с 10-25 мг/сут нортриптилина. При наличии коморбидного панического расстройства следует придерживаться нижней границы указанного диапазона доз, поскольку такие больные очень чувствительны к побочным эффектам. Дозу постепенно увеличивают в течение 7-14 дней до нижней терапевтической дозы. Спустя 2-3 недели возможно дальнейшее увеличение дозы. У детей и лиц старше 40 лет до назначения трициклических антидепрессантов необходимо проведение ЭКГ. Однако многие клиницисты проводят ЭКГ всем больным, которым предполагают назначитьтрициклические антидепрессанты .

Накоплен немалый объем информации, касающейся подходов к дозированию ТЦА при поддерживающей терапии и их эффективности при рекуррентной депрессии. Вопреки практике применения относительно высоких доз в острой стадии лечения и более низких доз на стадии поддерживающей терапии, исследования с ТЦА показывают, что дозу, оказавшуюся эффективной в острой стадии, следует в последующем сохранять при продолженной и поддерживающей терапии. Показана эффективность длительной терапии ТЦА при рекуррентной депрессии. В одном из исследований были отобраны больные, среднее количество больших депрессивных эпизодов у которых составило 4,2, причем два эпизода имели место за последние 4 года. Всем испытуемым были назначены терапевтические дозы имипрамина. Больные с хорошей реакцией на лечение подверглись рандомизации. У 80% больных, продолжавших после рандомизации принимать имипрамин в первоначальной терапевтической дозе, в течение 3 лет не было обострений. В той же группе, где после рандомизации больные принимали плацебо, у 90% из них развились рецидивы или новые депрессивные эпизоды.

Хотя амоксапин и мапротилин относятся ктетрациклическим антидепрессантам, они во многом сходны с ТЦА. Мапротилин является ингибитором обратного захвата норадреналина. Амоксапин метаболизируется с образованием нейролептика локсапина, поэтому может одновременно воздействовать и на аффективные, и на психотические расстройства. Но поскольку он представляет собой своего рода комбинацию антидепрессанта и антипсихотика с фиксированным соотношением их активности, он обычно не является средством выбора, так как невозможно индивидуально подобрать дозу метаболита, обладающего антипсихотической активностью. Кроме того, при длительном лечении амоксапином есть опасность развития поздней дискинезии.

Кломипрамин - трициклический антидепрессант с уникальным фармакологическим действием. В отличие от других трициклических антидепрессантов, кломипрамин более избирательно тормозит обратный захват серотонина (приблизительно в 5 раз сильнее, чем норадреналина). Многие считают его «смешанным ингибитором обратного захвата», который имеет некоторые преимущества при лечении наиболее тяжелых случаев депрессии. Однако не все разделяют эту точку зрения. Научная группа по изучению антидепрессантов из Датского университета в двух различных исследованиях сравнивала эффективность кломипрамина с эффективностью пароксетина или циталопрама. Согласно результатам этих исследований, кломипрамин, смешанный ингибитор обратного захвата, превзошел по эффективности оба препарата СИОЗС. В другом исследовании, где сравнивалась эффективность имипрамина и пароксетина, достоверных различий получено не было, хотя, возможно, средняя доза имипрамина (150 мг/сут) была слишком низкой. Сравнение в условиях стационара эффективности флуоксетина и имипрамина не выявило различий.

Трициклические антидепрессанты имеют некоторые преимущества перед антидепрессантами нового поколения, в том числе такие, как убедительно доказанная эффективность, более чем 35-летний опыт использования, более низкая стоимость одной таблетки, возможность принимать препарат один раз в день. Однако они значительно проигрывают из-за побочных эффектов и сравнительно низкой безопасности. Трициклические антидепрессанты по-прежнему играют важную роль в лечении большой депрессии, хотя и не являются больше препаратами первого выбора.

Ингибиторы моноаминооксидазы

В США в настоящее время применяются, главным образом, необратимые неселективные ингибиторы МАО, блокирующие одновременно МАО-А и МАО-В. В других странах используют обратимые и более селективные препараты, такие как моклобемид. Благодаря тому, что эти препараты избирательно действуют только на одну изоформу фермента, их прием не требует ограничений в диете, необходимых при использовании более ранних препаратов этой группы. На фармацевтическом рынке США ингибиторы МАО на сегодняшний день представлены тремя препаратами: это фенелзин (нардил), транилципромин (парнат) и изокарбоксазид (марплан). Все они ингибируют МАО-А, метаболизирующую норадреналин, серотонин и адреналин, и МАО-В, метаболизирующую фенилэтиламин, фенилэтаноламиин, тирамин и бензиламин. Дофамин является субстратом для обеих изоформ фермента, но в ЦНС он метаболизируется преимущественно МАО-В.

Терапевтический эффект ингибиторов МАО пропорционален их способности тормозить активность МАО тромбоцитов. Терапевтическая доза фенелзина обычно составляет 45-90 мг/суг, траниципромина - 10-30 мг/суг, изокарбоксазида - 30-50 мг/суг. Лечение фенелзином часто начинают с дозы 15 мг/суг в течение 2-4 дней, а затем ее увеличивают до 30 мг/суг и далее с каждой неделей прибавляют еще по 15 мг. Лечение транилципромином обычно начинают с дозы 10 мг/суг в течение 2-4 дней, после чего ее увеличивают до 20 мг/сут, а спустя 7 дней возможно дополнительное увеличение дозы. Начальная доза изокарбоксазида, как правило, составляет 10 мг/сут, затем ее увеличивают до 30-50 мг/сут.

К побочным эффектам ингибиторов МАО относятся ортостатическая гипотензия, сонливость, инсомния, отеки, тахикардия, сердцебиения, сексуальная дисфункция, увеличение массы тела. Прибавление веса и отеки более выражены при использовании фенелзина - ингибитора МАО из группы гидразинов, чем при приеме транилцип-ромина. Для коррекции ортостатической гипотензии рекомендуют увеличивать потребление воды и соли, надевать эластичные чулки, назначать флудрогидрокортизон (флоринеф) или небольшие дозы кофеина.

Ввиду опасности нежелательного взаимодействия с тирамин-содержащими продуктами и некоторыми средствами от простуды ингибиторы МАО не являются препаратами выбора при депрессии. При лечении ингибиторами МАО необходимо избегать употребления пищи, богатой тирамином. Поэтому противопоказаны продукты, которые длительно выдерживаются и подвергаются ферментации (например, многие сыры, копчености, маринады, дрожжи, многие сорта вин и пива), большинство препаратов, принимаемых при простудных заболеваниях, декстраметорфан, меперидин и адреналин, часто применяемый вместе с местными анестетиками. Некоторым пациентам удается нарушать диету без серьезных последствий, но им следует напоминать, что содержание тирамина даже в одном куске сыра может сильно варьировать, а возможные последствия включают повышенный риск инсульта и инфаркта миокарда. Многие клиницисты заранее выписывают больным нифедипин (10 мг) или хлорпромазин (100 мг), которые пациент должен принять при появлении сильной головной боли, после чего немедленно обратиться за медицинской помощью.

Ингибиторы МАО являются эффективными антидепрессантами. Их эффективность доказана при большой депрессии, депрессии с атипичными симптомами, депрессии в рамках биполярного расстройства, а также при двух тревожных расстройствах - паническом расстройстве и социальной фобии.

Тразодон. Тразодон относится к триазолопиридинам и отличается от других антидепрессантов по химическим свойствам и механизму действия. В отличие от ТЦА, тразодон практически не обладает холинолитическими и антиаритмическими свойствами, что делает его привлекательным для лечения депрессии. Для лечения депрессии обычно требуются дозы 400-600 мг/сут, но при приеме этой дозы у многих больных возникают выраженная ортостатическая гипотензия и седативный эффект, что ограничивает применение препарата. Лечение обычно начинают с дозы 50-150 мг/сут, затем ее повышают до 400-600 мг/сут (суточную дозу дробят на несколько приемов).

Редким, но серьезным побочным эффектом является приапизм, который развивается в среднем у 1 из 6000 мужчин. При любом проявлении эректильной дисфункции, например, при чрезмерном удлинении эрекции или появлении ее в неподходящей ситуации, больного следует незамедлительно подвергнуть обследованию. В настоящее время, учитывая его седативные свойства, тразодон часто применяют в комбинации с СИОЗС при стойкой инсомнии. Для этого обычно назначают 25-100 мг тразодона за 30-60 мин до отхода ко сну.

Бупропион. Бупропион - соединение из группы аминокетонов, является слабым ингибитором обратного захвата дофамина и норадреналина, но не влияет на обратный захват серотонина. Принимается обычно три раза вдень, при использовании появившейся недавно формы с замедленным высвобождением - два раза в день. В отличие от других антидепрессантов, в частности СИОЗС, бупропион не влияет на сексуальную функцию, что является его большим преимуществом. Кроме того, бупропион не обладает холинолитическим действием, а увеличение массы тела на фоне его приема наблюдается очень редко. Есть данные, что бупропион реже провоцирует переход от депрессии к мании у больных с биполярным расстройством.

Поступление бупропиона на фармацевтический рынок США было приостановлено после нескольких случаев развития эпилептических припадков у больных булимией, принимавших препарат. При приеме стандартной формы бупропиона в дозе, не превышающей 450 мг/сут, вероятность развития припадков составляет 0,33-0,44% (для сравнения: при приеме 100 мг/сут ТЦА она составляет 0,1%, а при приеме 200 мг/сут ТЦА - 0,6-0,9%). Лечение стандартной формой бупропиона начинают с дозы 75-100 мг/сут, затем ее увеличивают до 150-450 мг/сут. Чтобы снизить риск припадков при использовании стандартной формы бупропиона, рекомендуют одномоментно более 150 мг, при этом интервал между приемами должен составлять не менее 4 часов. Форму с замедленным высвобождением обычно назначают по 150 мг два раза вдень. Риск эпилептических припадков при приеме этой формы ниже - возможно, из-за более низкой пиковой концентрации препарата. Недавно бупропион был одобрен FDA для лечения никотиновой зависимости и сейчас позиционируется на рынке под торговым названием «зибан».

Селективные ингибиторы обратного захвата

В настоящее время применяют пять препаратов из группы СИОЗС: флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин и циталопрам. Все они эффективны при лечении большой депрессии. Кроме того, эффективность некоторых из них доказана при дистимии, депрессивном эпизоде биполярного расстройства, дисфорическом расстройстве поздней лютеальной фазы (предменструальном синдроме), паническом расстройстве, посттравматическом стрессовом расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве и социальной фобии. Предполагается, что все представители этого класса действуют путем торможения обратного захвата серотонина пресинаптическими окончаниями. Хотя все СИОЗС имеют больше сходств, чем различий, и, по-видимому, один и тот же механизм действия, между ними есть различия в спектре побочных эффектов, степени взаимодействия с другими лекарствами, фармакокинетике. Отсутствие эффекта одного из антидепрессантов этой группы не исключает эффективность другого. Тем не менее во многих руководствах рекомендуют в случае неудачи переходить на антидепрессант из другой фармакологической группы.

Флуоксетин. На сегодняшний день флуоксетин является одним из наиболее широко используемых антидепрессантов. Его появление в 1988 году привело к значительным изменениям в практике терапии депрессий. В настоящее время флуоксетин разрешен к применению при большой депрессии, обсессивно-компульсивном расстройстве, булимии. Кроме того, по данным контролируемых исследований, он эффективен при целом ряде других аффективных и тревожных расстройств, в том числе при дисфорическом расстройстве поздней лютеальной фазы (предменструальном синдроме) и паническом расстройстве.

В отличие от ТЦА, у которых кривая «доза-эффект» при депрессии довольно крутая, у флуоксетина в диапазоне доз от 5 до 80 мг/сут она плоская. Определенные трудности при интерпретации этой зависимости связаны с длительным периодом полуэлиминации флуоксетина и его первичного метаболита норфлуоксетина, который также способен тормозить обратный захват серотонина. У флуоксетина он составляет 1-3 суток (в начале лечения) и 4-6 суток (при длительном приеме). Период полуэлиминации норфлуоксетина вне зависимости от длительности приема составляет 4-16 суток.

Плацебо-контролируемые испытания и сравнительные исследования с другими антидепрессантами, в которых участвовали тысячи больных с депрессией, неизменно демонстрировали преимущества флуоксетина. Флуоксетин не вызывает побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, поэтому более безопасен, чем ТЦА. Флуоксетин не оказывает клинически значимого влияния на М-холинорецепторы, гистаминовые Н1-рецепторы, альфа1-адренорецепторы, а также серотониновые 5-НТ1- и 5-НТ2-рецепторы, чем и объясняется более благоприятный спектр побочных эффектов в сравнении с ТЦА. К наиболее частым побочным эффектам флуоксетина относятся головная боль, раздражительность, инсомния, сонливость, тревога и тремор. Изредка встречаются акатизия (ощущение внутреннего беспокойства, уменьшающееся при двигательной активности) и дистония, которые часто возникают при приеме нейролептиков. Часто встречаются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, сухость во рту, анорексия, диспепсия. После внедрения препарата в практику оказалось, что он не столь часто вызывает тошноту, как это отмечалось в регистрационных исследованиях. К тому же тошноту можно свести к минимуму, если принимать препарат во время или после еды и снизить начальную дозу у особенно чувствительных к нему пациентов. Как правило, тошнота имеет преходящий характер.

Напротив, частота сексуальной дисфункции в регистрационных исследованиях была ниже, чем потом оказалась на практике. Возможно, это связано с тем, что в ранних исследованиях больным не задавалось вопросов о подобных нарушениях. СИОЗС могут вызвать замедленное наступление оргазма или аноргазмию, снижение либидо. Для коррекции этого побочного эффекта предложены различные меры: снижение дозы, лекарственные каникулы (для препаратов с относительно коротким периодом полуэлиминации), а также дополнительное назначение буспирона, йохимбина, амантадина, ципрогептадина или бупропиона.

Рекомендуемая начальная доза флуоксетина - 20 мг/сут, хотя пациенты с повышенной чувствительностью к его побочным эффектам могут начинать с более низкой дозы. У многих больных с депрессией или дистимией доза 20 мг/сут восстанавливает состояние эутимии, но другим больным необходимы более высокие дозы. Титровать дозу следует очень медленно, поскольку равновесное состояние после очередного повышения дозы устанавливается через 40-80 суток. Если на фоне длительной терапии СИОЗС антидепрессивный эффект снижается, то его часто удается усилить путем повышения или снижения дозы. Для лечения обсессивно-компульсивного расстройства часто требуются более высокие дозы флуоксетина, чем для лечения большой депрессии.

Сертралин. Был вторым СИОЗС, который стал применяться в США для лечения депрессии. Он также был одобрен для лечения обсессивно-компульсивного и панического расстройств. При метаболизме сертралина не образуются активные соединения, обладающие терапевтическим действием.

Эффективность сертралина при большой депрессии доказана в целом ряде клинических испытаний. В небольшом исследовании было отмечено, что сертралин эффективнее предотвращает повторные эпизоды депрессии, чем флувоксамин. Более масштабное исследование показало, что при лечении дистимии сертралин в средней дозе 139,6 ± 58,5 мг/сут эквивалентен по своему эффекту имипрамину вдозе 198,8 ± 91,2 мг/сут.

Наиболее частые побочные эффекты сертралина - желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, диарея и диспепсия. Кроме того, он нередко вызывает тремор, головокружение, инсомнию, сонливость, потливость, сухость во рту, сексуальную дисфункцию.

Лечение рекомендуют начинать с дозы 50 мг/сут. Но многие больные лучше переносят схему с более низкой начальной дозой: 25 мг/сут в течение 4 дней, затем 50 мг/сут в течение 5 дней и далее 100 мг/сут. В контролируемом слепом исследовании с гибким дозированием у больных депрессией средняя эффективная доза превысила 100 мг/сут, при этом многим пациентам требовалась доза в диапазоне от 100 до 200 мг/сут.

Пароксетин. Применяется в США для лечения депрессии с 1993 года. Позднее были зарегистрированы и другие его показания: обсессивно-компульсивное и паническое расстройства. Эффективность пароксетина при большой депрессии была убедительно доказана в серии двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Сравнение эффективности различных доз при большой депрессии показало, что у пароксетина плоская кривая "доза-зффект" - в интервале доз от 20 до 50 мг/сут. Тем не менее у некоторых пациентов увеличение дозы приводит к усилению эффекта. Сравнительные исследования у амбулаторных больных показали, что по эффективности пароксетин не уступает имипрамину, кломипрамину, нефазодону и флуоксетину. Два сравнительных исследования, проведенные в условиях стационара, показали, что пароксетин не уступает по эффективности имипрамину и амитриптилину. Однако в другом сравнительном исследовании, проведенном в условиях стационара, пароксетин уступил по эффективности кломипрамину. Во всех сравнительных исследованиях пароксетин вызывал меньше побочных эффектов, чем ТЦА. В 12-месячном исследовании стабильный эффект при использовании пароксетина был сопоставим с таковым у имипрамина, однако при использовании ТЦА число выбывших из исследования из-за непереносимых побочных эффектов было в два раза выше, чем при использовании пароксетина.

Наиболее частые побочные эффекты пароксетина - тошнота, сухость во рту, головная боль, астения, запор, головокружение, инсомния, диарея, сексуальная дисфункция. Следует заметить, что головная боль очень часто встречалась и у больных, принимавших плацебо. Как и при использовании других СИОЗС, тошноту при лечении пароксетином можно уменьшить, принимая препарат во время или после еды. У большинства больных тошнота носит преходящий характер. Рекомендуемая начальная доза пароксетина - 20 мг/сут. У больных, которые особенно чувствительны к его побочным эффектам, лечение лучше начинать с более низкой дозы - 10 мг/сут, а через 4 дня ее можно увеличить до 20 мг/сут. Контролируемые клинические исследования показали, что минимальная эффективная доза составляет 20 мг/сут. Если требуется более высокая доза, то ее увеличивают с интервалом в 1 неделю.

Флувоксамин. В США используется для лечения обсессивно-компульсивного расстройства. Но, как и другие СИОЗС, флувоксамин эффективен и при большой депрессии. Терапевтическая доза обычно колеблется от 100 до 250 мг/сут.

Венлафаксин. Ингибирует обратный захват как серотонина, так и норадреналина. По некоторым данным, в патогенезе депрессии имеет значение дисфункция и норадренергической, и серотонинергической систем. Венлафаксин действует на обе эти системы, но при этом он лишен побочных эффектов, свойственных ТЦА, и не требует ограничений в приеме других препаратов и диете, как ингибиторы МАО. В связи с этим венлафаксин обладает рядом уникальных свойств, отличающих его от других антидепрессантов. В отличие от СИОЗС, при лечении депрессии венлафаксином кривая «доза-эффект» имеет линейный характер, как и у ТЦА.

Как показали испытания у амбулаторных больных, венлафаксин не уступает по эффективности имипрамину и тразодону. Клиническое исследование, проведенное в условиях стационара, показало, что по эффективности венлафаксин (в средней дозе 200 мг/сут) превосходит флуоксетин (в средней дозе 40 мг/сут) после 4 и 6 недель терапии. В одном из исследований было показано, что венлафаксин может быть полезным при резистентной к лечению депрессии. В этом исследовании депрессия считалась резистентной к терапии при неэффективности:

1. трех различных антидепрессантов, действие которых усиливалось вспомогательными средствами, или
2. ЭСТ и двух различных антидепрессантов со вспомогательными средствами. На 12-й неделе терапии венлафаксином примерно у 20% больных отмечены либо полный эффект (оценка по шкале депрессии Гамильтона < 9 баллов), либо частичный эффект (снижение оценки по шкале депрессии Гамильтона не менее чем на 50%).

Спектр побочных эффектов венлафаксина сходен с таковым у СИОЗС, при этом наиболее часто встречаются астения, потливость, тошнота, запор, анорексия, рвота, сонливость, сухость во рту, головокружение, раздражительность, тревога, тремор, нарушение аккомодации, расстройство эякуляции/оргазма и снижение потенции у мужчин. Клинический опыт применения препарата показал, что сексуальная дисфункция может возникать и у женщин. Многие из этих побочных эффектов, особенно тошноту, можно свести к минимуму, если начинать лечение с более низкой дозы, чем это рекомендуется в инструкции к препарату. Многие пациенты хорошо переносят венлафаксин, если начальная доза составляет 18,75 мг (половина таблетки 37,5 мг) два раза в день. Через 6 дней дозу повышают до 37,5 мг два раза в день. Эффективная доза венлафаксина колеблется от 75 до 375 мг/сут.

В настоящее время выпускается лекарственная форма венлафаксина с замедленным высвобождением (эффексор XR) в виде капсул, содержащих 37,5 мг, 75 мг и 150 мг активного вещества. Лечение этим препаратом начинают с дозы 37,5 мг/сут, через неделю ее увеличивают до 75 мг/сут. Диапазон эффективных доз в этом случае, вероятно, тот же, что и при приеме обычной формы венлафаксина, хотя в клинических исследованиях венлафаксин XR испытывался в дозах, не превышающих 225 мг/сут. Форма с замедленным высвобождением реже вызывает побочные эффекты, чем обычная форма венлафаксина.

Нефазодон (серзон) - антидепрессант, близкий к тразодону по своей химической структуре. Нефазодон является слабым ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, а также антагонистом серотониновых 5-НТ 2 -рецепторов. Кроме того, нефазодон блокирует альфа1-адренорецепторы, вызывая тем самым ортостатическую гипотензию. По-видимому, нефазодон не оказывает клинически значимого действия на альфа1- и бета-адренорецепторы, М-холинорецепторы, 5-НТ1А -рецепторы, дофаминовые рецепторы и ГАМК-рецепторы. При метаболизме нефазодона образуется ряд активных соединений, в том числе гидроксинефазодон (близкий по своим фармакологическим свойствам к исходному соединению), метахлорфенилпиперазин (мХФП), являющийся агонистом 5-НТ, в - и 5-НТ1С -рецепторов и антагонистом 5-НТ 2 - и 5-НТ3 - рецепторов, а также триазолдионовый метаболит, свойства которого плохо изучены. Концентрация нефазодона в плазме достигает равновесного состояния за 4-5 дней, при этом нефазодон и гидроксинефазодон накапливаются в концентрации, которая в 2-4 раза выше, чем концентрация после однократного приема препарата. Прием нефазодона во время еды замедляет его всасывание, в результате чего пиковая концентрация препарата в плазме может снижаться на 20%.

В США нефазодон получил одобрение FDA в качестве препарата для лечения большой депрессии. Его эффективность при большой депрессии доказана в плацебо-контролируемых исследованиях. Средняя терапевтическая доза при лечении большой депрессии составляет 400-600 мг/сут, ее дробят на два приема. Амбулаторное лечение рекомендуют начинать с дозы 50 мг 2 раза в день, затем ее увеличивают каждые 4-7 дней.

К наиболее частым побочным эффектам нефазодона относятся: сонливость, сухость во рту, тошнота, головокружение, запор, астения, спутанность сознания, нарушение аккомодации.

Нефазадон тормозит активность цитохрома Р450 3А и может взаимодействовать с препаратами, которые являются субстратом этого фермента. Кроме того, он взаимодействует и с теми препаратами, которые связываются с белками плазмы. Поэтому производители не рекомендуют комбинировать нефазодон с терфенадином (селданом), астемизолом (гисманалом), цизапридом (пропульсидом). При одновременном приеме с дигоксином у молодых мужчин нефазадон повышает его максимальную и минимальную концентрацию соответственно на 29 и 27%, при этом площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается на 15%. С осторожностью следует комбинировать с нефазадоном триазол (хальцион) и алпразолам (ксанакс), поскольку он тормозит метаболизм бензодиазепинов. С нефазадоном нельзя сочетать ингибиторы МАО. При переходе с ингибиторов МАО на нефазадон (или наоборот) необходим достаточно длительный отмывочный период. Нефазодон выпускается в таблетках по 100 мг, 150 мг, 200 мг и 250 мг.

Миртазапин (ремерон) - тетрациклический антидепрессант, имеющий пиперазино-азепиновую структуру. Терапевтический эффект миртазапина объясняют усилением норадренергической и серотонинергической передачи в ЦНС. В эксперименте показано, что миртазапин блокирует альфа1-адренорецепторы, что приводит к увеличению выброса норадреналина и серотонина из нервных окончаний. Кроме того, миртазапин является антагонистом 5-НТ2- и 5-НТ3 -рецепторов, но не действует на 5-НТ1А- и 5-НТ1В-рецепторы. Блокада гистаминовых Hj-рецепторов, вероятно, является причиной выраженного седативного эффекта, возникающего при приеме более низких доз препарата. Ортостатическая гипотензия наблюдается относительно редко и может быть обусловлена умеренным а^адреноблокирующим действием препарата на периферии.

Пиковая концентрация миртазапина в плазме достигается через 2-4 часа после приема. Период полуэлиминации составляет 20-40 часов. Метаболизм миртазапина происходит путем деметилирования и гидроксилирования с последующей конъюгацией с глюкуронидом. Гидроксилирование осуществляют изоферменты 1А2 и 2D6 системы цитохрома Р450, в то время как изофермент ЗА катализирует образование N-десметиловых и N-оксидных метаболитов. В интервале доз от 15 до 80 мг/сут существует линейная зависимость между дозой и концентрацией препарата в плазме. Средний период полуэлиминации миртазепина длиннее у женщин (37 часов), чем у мужчин (26 часов), хотя клиническая значимость этого отличия не определена.

Эффективность миртазапина при большой депрессии была доказана в четырех плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных на взрослых амбулаторных пациентах. Средняя эффективная доза в этих исследованиях колебалась от 21 до 32 мг/сут. К наиболее частым побочным эффектам миртазапина относятся: сонливость, повышение аппетита, увеличение массы тела, головокружение. У 15% больных, принимавших миртазепин, отмечен подъем уровня холестерина после еды более чем на 20% (по сравнению с нормой). В регистрационных исследованиях у двух из 2796 пациентов возник агранулоцитоз, а у третьего больного - нейтропения. Мартазапин нельзя комбинировать с ингибиторами МАО, а при переходе с него на ингибиторы МАО (или наоборот) необходим достаточно длительный отмывочный период. Пока нет данных о клинически значимом взаимодействии миртазапина с системой цитохрома Р450, и этот вопрос недостаточно изучен.

Миртазапин выпускается в таблетках по 15 мг и 30 мг. Начальная доза обычно составляет 15 мг/сут, в последующем ее увеличивают каждые 7-14 дней. Если при дозе 7,5-15 мг/сут наблюдается сонливость, она часто проходит после повышения дозы до 30-45 мг/сут. У пожилых лиц, а также при заболеваниях печени и почек доза миртазапина должна быть снижена.

Фармакокинетика и лекарственное взаимодействие

Антидепрессанты нового поколения существенно различаются по длительности периода полуэлиминации (он варьирует от нескольких часов до нескольких дней) и степени связывания с белками плазмы.

Возможность лекарственного взаимодействия между антидепрессантами нового поколения и другими препаратами привлекает к себе все возрастающее внимание. Тем не менее, по-прежнему недостаточно информации о клинической значимости и частоте взаимодействия этих средств. При применении антидепрессантов особенно часто встречаются два типа лекарственного взаимодействия - вытеснение других препаратов из соединений с белками плазмы и ингибирование цитохрома Р450. Индукция ферментов цитохрома Р450 под действием антидепрессантов наблюдается реже. В плазме лекарственные препараты неспецифически связываются преимущественно с альбумином или кислыми альфа1-гликопротеидами. Когда вещество вытесняется из связи с белками, концентрация активного препарата повышается, что может привести к усилению эффекта при той же дозе. Еще больше данных о лекарственных взаимодействиях в результате ингибирования ферментов цитохрома Р450.

О наличии лекарственного взаимодействия следует подумать, когда лечебный или побочные эффекты проявляются при более низкой дозе, чем обычно. Некоторые лекарственные взаимодействия не проявляются клинически и остаются незамеченными до тех пор, пока не приведут к серьезным осложнениям. В конечном итоге, фармакокинетические взаимодействия приводят к фармакодинамическим результатам.

Клиническая значимость ингибирования цитохрома Р450 зависит от ряда факторов. Факторами риска лекарственных взаимодействий являются прием большого количества различных препаратов, нарушение функции почек и печени, возраст. К факторам риска относятся также прием активных ингибиторов цитохрома Р450, таких как квинидин и кетоконазол. Осведомленность о возможных взаимодействиях препаратов и их тщательное отслеживание - оптимальная тактика для повышения результативности лечения и снижения вероятности побочных эффектов.