Грибовидный микоз

Патоморфология грибовидного микоза

На ранней стадии грибовидного микоза (эритематозной) гистологическая картина во многих случаях напоминает таковую при подостром или хроническом дерматите и экземе Отмечаются акантоз, гиперкератоз с отшелушиванием, мелкоочаговый паракератоз, в шиповатом слое очаговый спонгиоз, иногда с образованием подроговых везикул, экзоцитоз лимфоцитов, мелкоочаговая гидропнческая дистрофия клеток базального слоя. В дерме - небольшие, преимущественно периваскулярные инфильтраты из лимфоцитов с примесью гистиоцитов, небольшого числа плазмоцитов и зозинофилов. При более тщательном изучении в инфильтрате можно найти, хотя и в небольшом количестве, лимфоциты с церебриформными ядрами (клетки Сезари или Лутцнера).

В бляшечной стадии эпидермис обычно с выраженным акантазом и характерными для этого заболевания микроабецессами Потрие, располагающимися в различных его слоях. Отмечается экзоцитоз мононуклеарных клеток как в эпидермисе, так и в эпителии волосяных фолликулов с накоплением в последних мунинозного вещества. Пролиферат располагается большей частью полосовидно, иногда диффузно. Выраженный эпидермотропизм сопровождается гидропической дистрофией клеток базального слоя и потерей четкости зоны базальной мембраны. Субэпидермальная дерма отечна, с признаками пролиферации посткапиллярных венул. Часто пролиферат распространяется и на более глубокие отделы дермы. Он полиморфного характера, состоит преимущественно из малых и средних лимфоцитов, частично с церебриформными ядрами, иммунобластов и гистиоцитов, среди которых находятся лимфоплазмоцитоидные и плазматические клетки с примесью эозинофильных гранулоцитов. Могут наблюдаться и единичные двуядерные крупные клетки типа Ходжкина. Лимфоциты с характерными церебриформными ядрами располагаются одиночно или группами. Иммунобласты - более крупные клетки с массивной базофильной цитоплазмой, округлыми ядрами и центрально расположенным ядрышком. Энзимохимически в инфильтрате обнаружены мононуклеарные фагоциты с моноцитарными и гистиоцитарными свойствами, а иммуноцитохимически выявлено значительное число клеток, имеющих маркеры Т-лимфоцитов - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, Т-клеточный рецептор аlfa-beta+, что позволяет рассматривать грибовидный микоз как Т-хелперную лимфому кожи. Однако на практике изредка встречаются Т-супрессорные (CD4-, CD8+) иди (CD4-, CD8-) варианты.

При опухолевой стадии болезни наблюдается диффузный инфильтрат во всей толще дермы с вовлечением в процесс подкожной жировой ткани. Пролиферат может проникать в эпидермис, вызывая его атрофию, деструкцию и изъязвление. Состав пролиферата прямо коррелирует со степенью опухолевой прогрессии и как следствие с тяжестью течения грибовидного микоза. Так, при более длительном и относительно доброкачественном течении в нем содержится большое число фибробластов, хотя много и атипичных лимфоцитов, среди которых встречаются гигантские клетки, напоминающие клетки Березовского-Штернберга, обусловливая сходство с лимфогранулематозом. При быстром и тяжелом течении развивается мономорфный инфильтрат, состоящий главным образом из клеток типа иммунобластов, лимфобластов и крупных анапластических форм.

Эритродермическая форма Аллопо-Бенье имеет вид генерализованного эсфолиативного дерматита. Гистологическая картина напоминает таковую при эритематозной стадии классической формы грибовидного микоза. но более резко выражена. Отмечаются значительный акантоз, обширный и густой пролиферат, содержащий большое число лимфоцитов с церебриформными ядрами. Отмечается выраженная пролиферация посткапиллярных венул.

Форма demble Видаля-Брока встречается довольно редко, клинически характеризуется появлением на неизмененной коже опухолевых узлов без предшествующих эритематозной и бляшечной стадий. В этом случае диагноз ставится только после гистологического исследования, Изменения аналогичны таковым при злокачественной форме опухолевой стадии грибовидного микоза.

Гистогенез

Клетки, формирующие пролиферат при грибовидном микозе, представляют собой Т-лимфоциты с различной степенью дифференцировки, начиная от стволовой клетки до зрелого лимфоцита, имеющие фенотип Т-хелперов. В поздних стадиях грибовидного микоза часть этих клеток может утрачивать характер Т-хелперов и приобретают более незрелый фенотип.

Пролиферативная активность лимфоцитов непосредственно связана с участием эпидермиса в этом процессе. Эпителиальная ткань кожи представляет собой активно функционирующую систему, которая выполняет ряд самостоятельных иммунологических функций и в то же время находится в тесном и необходимом для иммунного ответа взаимодействии с другими иммунокомпетеитными структурами кожи, в том числе с лимфоцитами. Кератиноцигы способны воспринимать анттенные сигналы, инициировать иммунный ответ, влиять на процессы активации, пролиферации и дифференцироики Т-лимфоцитов, функционально взаимодействовать с другими клетками кожи. Лимфоэпителиальное взаимодействие осуществляется в результате непосредственного контакта кератиноцитов и лимфоцитов с помощью комплементарных иммунных структур на поверхности цитоплазмы и цитокинов, часть из которых продуцируется эпидермальными клетками. Важная роль в этих процессах принадлежит экспрессии иммуноассоциативных HLA-DR антигенов, межклеточных адгезивных молекул - интегринов b-Е 7, зависящих от выработки гамма-интерферона. Выявлена прямая зависимость между уровнем гамма-интерферона и тяжестью клинических проявлений при ЗЛК. Вторым важным фактором регуляции лимфоэпителиального взаимодействия является система цитокинов и факторов роста. Фактором, запускающим секрецию каскада цитокинов, принимающих участие в процессах воспаления и пролиферации в коже, является фактор некроза опухоли. Последний, в частности, стимулирует продукцию ИЛ-1, идентичного по своим свойствам эпидермальному тимоцитактивирующему фактору, ответственного за процесс внетимусной дифференцировки Т-лимфоцитов в коже и обладающего хемотаксисом по отношению к лимфоцитам, способствуя их миграции в очаги поражения в коже, что находит свое отражение в морфологических феноменах экзоцитоза и микроабсцессах Потрие. Сходной направленностью обладает ИЛ-6.

ИЛ-1 стимулирует продукцию ИЛ-2 - фактора Т-клеточной пролиферации. Интенсивная экспрессия ИЛ-2 на мембранах пролиферирующих лимфоцитов (CD25) может служить определенным показателем трансформации менее злокачественного процесса в более злокачественный. Помимо ИЛ-2, стимулирующим эффектом обладает ИЛ-4, продуцентами которого наряду с Th2-лимфоцитами являются злокачественные клональные лимфоциты и с продукцией которого связывают гаммапатии и увеличение содержания эозинофильных гранулоцитов в очагах поражения. По мере развития процесса в коже складывается динамический баланс взаимного влияния клональных лимфоцитов и системы противоопухолевого надзора, который в конечном итоге определяет ход патологического процесса. К системе иммунологического надзора относят цитотоксические лимфоциты, натуральные киллеры, макрофаги кожи. Среди последних важная роль принадлежит клеткам Лангерганса, осуществляющих антигенепецифическую активацию Т-лимфоцитов, их дифференцировку и пролиферацию, а также стимуляцию цитотоксических лимфоцитов. Макрофагоподобные дендритические клетки с фенотипом CDla и CD36 также принимают участие в противоопухолевом надзоре, активируя реактивные Т-лимфоциты. На ранних этапах цитокиновый профиль определяют реактивные Thl-лимфоциты, синтезирующие фактор некроза опухоли, ИЛ-2, гамма-интерферон. По мере увеличения клона опухолевых Тh2-лимфоцитов увеличивается выработка ИЛ-4, ИЛ-10, оказывающих тормозящее влияние на Thl-лимфоциты и натуральные киллеры и тем самым способствующих опухолевой прогрессии. Этому же может способствовать снижение чувствительности опухолевых клеток к трансформирующему фактору роста - b, который оказывает ингибирующий эффект на их пролиферацию. Для опухолевой стадии грибовидного микоза характерна выраженная экспрессия клональными клетками ИЛ-10 и низкая экспрессия у-интерферона.

Таким образом, в основе злокачественной пролиферации лежит нарушение внетимусной дифференцировки Т-лимфоцитов под влиянием протоонкогенных факторов, в частности модифицированных ретровирусов HTLV-I при определенных нарушениях иммунных клеточных взаимодействий, опосредованных экспрессией специфических рецепторов, адгезивных молекул, цитокинов.