Холестаз - Лечение

Медикаментозное лечение холестаза

[1], [2], [3], [4], [5]

Лечение зуда

Дренирование жёлчных путей. Зуд у больных с билиарной обструкцией исчезает или значительно уменьшается через 24-48 ч после наружного или внутреннего дренирования жёлчных путей.

Холестирамин. При применении этой ионообменной смолы у больных с частичной билиарной обструкцией зуд исчезает через 4-5 сут. Предполагается, что холестирамин уменьшает зуд, связывая соли жёлчных кислот в просвете кишечника и удаляя их с калом, однако данный механизм действия является лишь предположительным, так как причина зуда при холестазе остается неясной. При приёме холестирамина в дозе 4 г (1 пакетик) до и после завтрака появление препарата в двенадцатиперстной кишке совпадает с сокращениями жёлчного пузыря. При необходимости возможно дальнейшее увеличение дозы (по 4 г перед обедом и ужином). Поддерживающая доза составляет обычно 12 г/сут. Препарат может вызывать тошноту и отвращение к нему. Применение препарата особенно эффективно для борьбы с зудом у больных с первичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом, атрезией и стриктурами жёлчных протоков. Отмечается снижение уровня жёлчных кислот и холестерина в сыворотке, уменьшение или исчезновение ксантом.

Холестирамин повышает содержание жира в кале даже у здоровых людей. Необходимо использовать препарат в минимальных эффективных дозах. Возможно развитие гипопротромбинемии вследствие ухудшения всасывания витамина К, что является показанием к его внутримышечному введению.

Холестирамин может связывать кальций, другие жирорастворимые витамины и лекарства, участвующие в энтерогепатической циркуляции, особенно дигитоксин. Холестирамин и другие препараты должны приниматься раздельно.

Урсодезоксихолевая кислота (13-15 мг/кг в сутки) может уменьшить зуд у больных с первичным билиарным циррозом вследствие холеретического действия или уменьшения образования токсичных жёлчных кислот. Применение урсодезоксихолевой кислоты сопровождается улучшением биохимических показателей при холестазе, индуцированном лекарствами, однако противозудное действие препарата при различных холестатических состояниях не доказано.

Медикаментозное лечение зуда

S-аденозилметионин; пропофол

Антигистаминные препараты используются только благодаря их седативному действию.

Фенобарбитал может уменьшить зуд у больных, резистентных к другим видам лечения.

Антагонист опиатов налоксон, по данным рандомизированного контролированного исследования, уменьшал зуд при внутривенном введении, однако препарат непригоден для длительного использования. При применении перорального антагониста опиатов налмефена получены обнадеживающие результаты. Ожидаются результаты дальнейших контролированных исследований; в настоящее время коммерческие формы препарата отсутствуют.

Антагонист 5-гидрокситриптаминовых рецепторов 3-го типа ондансетрон приводил к уменьшению зуда в рандомизированном исследовании. Побочные эффекты включают запоры и изменения функциональных проб печени. Необходимы дальнейшие исследования этого препарата.

Снотворный препарат для внутривенного введения пропофол уменьшал зуд у 80% больных. Изучен эффект только При непродолжительном применении.

S-аденозил-L-метионин, улучшающий текучесть мембран и дающий антиоксидантный и многие другие эффекты, применён для лечения холестаза. Результаты лечения противоречивы, применение препарата не выходит в настоящее время за рамки экспериментальных исследований.

Рифампицин (300-450 мг/сут) уменьшает зуд в течение 5-7 сут, что может быть обусловлено индукцией ферментов или ингибированием захвата жёлчных кислот. Возможные побочные эффекты включают образование камней жёлчного пузыря, снижение уровня 25-ОН-холекальциферола, влияние на метаболизм лекарств и появление антибиотикоустойчивой микрофлоры. Безопасность длительного применения рифампицина пока не установлена, поэтому для лечения этим препаратом необходимы тщательный подбор больных и наблюдение.

Стероиды. Глюкокортикоиды уменьшают зуд, однако при этом значительно ухудшают состояние костной ткани, особенно у женщин в постменопаузе.

Метилтестостерон в дозе 25 мг/сут сублингвально уменьшает зуд в течение 7 дней и применяется у мужчин. Анаболические стероиды, такие как станазолол (5 мг/сут), оказывает менее вирилизирующее действие при той же эффективности. Эти препараты усиливают желтуху и могут явиться причиной внутрипеченочного холестаза у здоровых людей. Они не оказывают влияния на функцию печени, однако их следует применять только при рефрактерном кожном зуде и в минимальных эффективных дозах.

Плазмаферез используется при рефрактерном зуде, сочетающемся с гиперхолестеринемией и ксантоматозной невропатией. Процедура даёт временный эффект, является дорогостоящей и трудоёмкой.

Фототерапия. УФ-облучение по 9-12 мин ежедневно может уменьшить зуд и пигментацию.

Трансплантация печени может оказаться единственным средством лечения некоторых больных с рефрактерным кожным зудом.

Билиарная декомпрессия

Показания к оперативному или консервативному лечению определяются причиной обструкции и состоянием больного. При холедохолитиазе прибегают к эндоскопической папиллосфинктеротомии и удалению камня. При обструкции жёлчных путей злокачественной опухолью у операбельных больных оценивают её резектабельность. При невозможности оперативного лечения и удаления опухоли жёлчные пути дренируют при помощи эндопротеза, устанавливаемого эндоскопическим или, при неудаче, чрескожным путём. Альтернативой является наложение билиодигестивных анастомозов. Выбор метода лечения зависит от состояния больного и технических возможностей.

Подготовка больного к любому из данных видов лечения важна с позиций предупреждения осложнений, в том числе почечной недостаточности, наблюдающейся у 5-10% больных, и сепсиса. Нарушения свёртывания крови подлежат коррекции парентеральным введением витамина К. Для предупреждения дегидратации и артериальной гипотензии, которые могут привести к острому канальцевому некрозу, вводят внутривенно жидкости (обычно 0,9% раствор натрия хлорида) и осуществляют мониторинг водного баланса. Для поддержания функции почек используют маннитол, однако перед его применением больной не должен быть обезвоженным. Результаты недавно проведённых исследований заставляют усомниться в эффективности маннитола. Нарушение функции почек после операции отчасти может быть обусловлено циркулированием эндотоксина, усиленно всасывающегося из кишечника. Для уменьшения всасывания эндотоксина назначают внутрь дезоксихолевую кислоту или лактулозу, которые, по-видимому, предотвращают повреждение почек в послеоперационном периоде. Эти препараты неэффективны в тех случаях, когда почечная недостаточность имелась до операции.

Для уменьшения риска септических осложнений после операций и лечебно-диагностических манипуляций предварительно назначают антибиотики. Длительность лечения после манипуляций зависит от того, насколько выражены признаки септических осложнений и насколько успешной была билиарная декомпрессия.

Важными факторами, определяющими высокую послеоперационную смертность и частоту осложнений, являются исходный показатель гематокрита 30% и ниже, уровень билирубина более 200 мкмоль/л (12 мг%) и обструкция жёлчных путей злокачественной опухолью. Уменьшить выраженную желтуху в предоперационном периоде можно путём чрескожного наружного дренирования жёлчных путей или эндоскопического эндопротезирования, однако эффективность этих процедур не была подтверждена в рандомизированных контролированных исследованиях.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12],

Диета при холестазе

Отдельную проблему представляет дефицит солей жёлчных кислот в просвете кишечника. Диетические рекомендации включают адекватный приём белка и поддержание необходимой калорийности пищи. При наличии стеатореи приём нейтральных жиров, которые плохо переносятся, недостаточно всасываются и ухудшают всасывание кальция, ограничивают до 40 г/сут. Дополнительным источником жиров могут служить триглицериды со средней длиной цепи (ТСЦ) в виде эмульсии (например, молочного коктейля). ТСЦ перевариваются и всасываются в виде свободных жирных кислот даже при отсутствии жёлчных кислот в просвете кишечника. Значительное количество ТСЦ содержится в препарате «Ликвиген» (Scientific Hospital Supplies Ltd, Великобритания) и кокосовом масле для жарки и салатов. Необходим также дополнительный приём кальция.

[13], [14], [15], [16]

Лечение хронического холестаза

• Диетические жиры (при наличии стеатореи)
• Ограничение нейтральных жиров (40 г/сут)
• Дополнительный приём ТСЦ (до 40 г/сут)
• Жирорастворимые витамины*
  • внутрь: К (10 мг/сут), А (25 000 МЕ/сут), D (400-4000 МЕ/сут).
  • внутримышечно: К (10 мг 1 раз в месяц), А (100 000 ME 3 раза в месяц), D (100 000 ME 1 раз в месяц).
• Кальций: обезжиренное молоко, кальций внутрь.

* Начальные дозы и путь введения зависят от тяжести гиповитаминоза, выраженности холестаза, наличия жалоб; поддерживающие дозы - от эффективности лечения.

При остром холестазе увеличение протромбинового времени может свидетельствовать о наличии гиповитаминоза К. Рекомендуется парентеральное введение витамина К в дозе 10 мг/сут в течение 2-3 дней; протромбиновое время обычно нормализуется через 1-2 сут.

При хроническом холестазе необходим контроль протромбинового времени, а также уровня витаминов А и Д в сыворотке. В случае необходимости следует проводить заместительную терапию витаминами А, Д и К перорально или парентерально в зависимости от тяжести гиповитаминоза, наличия желтухи и стеатореи и эффективности лечения. При невозможности определения уровня витаминов в сыворотке заместительная терапия проводится эмпирически, особенно при наличии желтухи. Лёгкое образование кровоподтёков предполагает дефицит протромбина и витамина К.

Нарушение сумеречного зрения лучше поддаётся коррекции при пероральном приёме витамина А, чем при внутримышечном его введении. Витамин Е не всасывается, в связи с этим детям при наличии хронического холестаза необходимо парентеральное введение токоферола ацетата в дозе 10 мг/сут. В остальных случаях возможен пероральный приём в дозе 200 мг/сут.

Лечение поражения костей при холестазе

Остеопения при холестатических заболеваниях проявляется преимущественно остеопорозом. Нарушение всасывания витамина Д с развитием остеомаляции менее характерно. Необходимы контроль уровня 25-гидроксивитамина Д в сыворотке и денситометрия, определяющая степень выраженности остеопении.

При выявлении гиповитаминоза Д назначают заместительную терапию в дозе 50 000 ME витамина Д внутрь 3 раза в неделю или 100 000 ME внутримышечно 1 раз в месяц. Если при пероральном приёме уровень витамина Д в сыворотке не нормализуется, необходимо увеличение дозы или парентеральное введение витамина. При наличии желтухи или длительном течении холестаза без желтухи целесообразен профилактический приём витамина Д; если невозможно определить концентрацию витамина в сыворотке, профилактическое лечение назначают эмпирически. В условиях, когда уровень витамина Д в сыворотке не контролируется, парентеральный путь введения предпочтительнее перорального.

При лечении остеомаляции с наличием симптомов методом выбора является пероральное или парентеральное введение 1,25-дигидроксивитамина Д₃ - биологически чрезвычайно активного метаболита витамина Д, имеющего короткий период полураспада. В качестве альтернативы применяется la-витамин D₃, однако его метаболическая активность проявляется только после 25-гидроксилирования в печени.

Проблема предупреждения остеопороза при хроническом холестазе изучена в небольшом числе исследований. Диета должна быть сбалансированной с добавлением кальция. Ежедневная доза кальция должна составлять по крайней мере 1,5 г в виде растворимого кальция или глюконата кальция. Больным рекомендуют приём обезжиренного молока, дозированное пребывание на солнце или УФ-облучение. Необходимо увеличить физическую активность, даже при тяжёлой остеопении (в этих случаях рекомендуют умеренные нагрузки, комплексы специальных упражнений).

Следует избегать приёма кортикостероидов, которые ухудшают течение остеопороза. У женщин в постменопаузе целесообразна заместительная терапия эстрогенами. В небольшой группе больных с первичным билиарным циррозом на фоне лечения эстрогенами не отмечалось нарастания холестаза, наблюдалась тенденция к уменьшению потери костной ткани.

Не установлено преимуществ применения бифосфонатов и кальцитонина при поражении костей у больных с холестазом. У больных с первичным билиарным циррозом в небольшом исследовании отмечалось повышение плотности костной ткани при лечении фторидами, однако в более крупных исследованиях уменьшения частоты переломов при постменопаузальном остеопорозе не отмечено, и эффективность этих препаратов остаётся спорной.

При сильных болях в костях эффективно внутривенное введение кальция (15 мг/кг в сутки в виде глюконата кальция в 500 мл 5% раствора глюкозы в течение 4 ч) ежедневно в течение примерно 7 дней. При необходимости курс лечения повторяют .

После трансплантации печени поражение костной ткани усугубляется, поэтому необходимо продолжить лечение препаратами кальция и витамина Д.

В настоящее время отсутствует специфическое лечение болей, обусловленных периостальной реакцией. Обычно используют анальгетики. При артропатии может оказаться эффективной физиотерапия.