Классификация митохондриальных болезней

Единой классификации митохондриальных заболеваний не существует из-за неопределённости вклада мутаций ядерного генома в их этиологию и патогенез. Существующие классификации основаны на 2 принципах: участии мутантного белка в реакциях окислительного фосфорилирования и кодируется ли мутантный белок митохондриальной или ядерной ДНК.

На основании двойственности кодирования митохондриальных белков процессов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования (ядерного и сугубо митохондриального) по этиологическому принципу выделяют 3 группы наследственных болезней.

• Митохондриальные болезни, обусловленные генными мутациями ядерной ДНК:
  • дефекты транспортных субстратов;
  • дефекты субстратов утилизации;
  • дефекты ферментов цикла Кребса;
  • нарушение окислительного фосфорилирования;
  • нарушения в дыхательной цепи;. о дефекты импортации белков.
• Митохондриальные болезни, в основе которых лежат мутации митохондриальной ДНК:
  • спорадические мутации;
  • точковые мутации структурных генов;
  • точковые мутации синтетических генов.
• Митохондриальные болезни, связанные с нарушением межгеномных сигнальных эффектов:
  • множественные делеции митохондриальной ДНК, но наследуемые по аутосомно-доминантному типу;
  • делеции (уменьшение количества) митохондриальной ДНК, наследуемые по аутосомно-рецессивному типу.

Выделяют также приобретённые митохондриальные болезни, связанные с воздействием токсинов, лекарств, старения.

К настоящему времени достаточно хорошо изучен патогенез митохондриальных болезней. В виде схемы его можно представить поэтапно следующим образом: транспорт субстратов, их окисление, цикл Кребса, функционирование дыхательной цепи, сопряжение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. Транспорт субстратов осуществляется с помощью специальных транспортных белков - транслоказ, которые переносят дикарбоновые кислоты, АТФ, АДФ, ионы кальция, глутамат и др. Основные субстраты митохондрий - пируват и жирные кислоты, транспорт которых обеспечивает карнитин-пальмитоил-трансфераза и карнитин.

Окисление субстратов происходит при участии ферментов пируватдегидрогеназного комплекса, состоящего из 3 ферментов: пируватдегидрогеназы, липоат-ацетилтрансферазы и липоамид-дегидрогеназы с образованием ацетил-КоА, который включается в цикл Кребса. Утилизация жирных кислот происходит поэтапно в процессе бета-окисления. В ходе этих реакций образующиеся электроны переносятся в дыхательную цепь митохондрий. Полное разложение пирувата осуществляется в цикле Кребса, в результате которого образуются молекулы NAD и FAD, передающие свои электроны в дыхательную цепь. Последнюю образуют 5 мультиферментных комплексов, 4 из которых осуществляют транспорт электронов, а пятый катализирует синтез АТФ. Комплекс дыхательной цепи находится под двойным контролем ядерного и митохондриального геномов.

С позиций патогенеза можно выделить 3 основные группы митохондриальных заболеваний.

• Болезни процессов окислительного фосфорилирования.
• Болезни бета-окисления жирных кислот.
• Дефекты метаболизма пирувата и цикла Кребса.

С точки зрения ведущего биохимического дефекта митохондриальные болезни подразделяются на следующие группы.

• Дефекты транспорта субстратов.
  • Дефицит монокарбокситранслоказы.
  • Нарушение транспорта карнитин-ацилкарнитина (первичная мышечная недостаточность карнитина, системная недостаточность карнитина, смешанные формы дефицита карнитина, вторичная карнитиновая недостаточность, недостаточность карнитпальмитоилтрансферазы 1 и 2, комбинированная недостаточность карнитина и карнитин-пальмитоилтрансферазы).
• Дефекты утилизации субстратов.
  • Дефекты окисления пирувата:
    • недостаточность пируватдекарбоксилазы;
    • недостаточность дигидролипоилтрансацетилазы;
    • недостаточность дигидролипоилдегидрогеназы;
    • недостаточность пируватдегидрогеназы;
    • недостаточность пируваткарбоксилазы;
    • недостаточность карнитин-ацетилтрансферазы.
• Дефекты метаболизма свободных жирных кислот: дефекты бета-окисления жирных кислот.
• Дефекты дыхательной цепи.
  • Дефекты NADH: KoQ-редуктазного комплекса (с нормальным уровнем карнитина и с карнитиновой недостаточностью).
  • Дефекты KoQ цитохром Ь, cl-редуктазного комплекса (недостаточность KoQ-10, недостаточность Fe-S-протеинов, недостаточность цитохрома Ь, комбинированная недостаточность цитохромов b и cl).
  • Недостаточность цитохрома а, аЗ.
  • Недостаточность цитохрома а, аЗ и b.
• Дефекты накопления и передачи энергии.
  • Нарушения окислительного фосфорилирования с гиперметаболизмом (болезнь Люфта).
  • Нарушения окислительного фосфорилирования без гиперметаболизма.
  • Недостаточность митохондриальной АТФазы.
  • Недостаточность адениннуклеотидтранслоказы.

В настоящее время принята классификация по этиологическому принципу с выделением в каждой группе нескольких подгрупп заболеваний. Она наиболее обоснованна.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]