Летромара

Абсорбция.

Летрозол на большой скорости полноценно абсорбируется внутри ЖКТ (средние показатели биодоступности – 99,9%). Пища слабо уменьшает скорость всасывания (средний период достижения кровяного уровня Tmax летрозола равняется 60-ти минутам при введении натощак и 120-ти минутам при употреблении с едой). Средние показатели кровяного Сmax вещества равняются 129±20,3 нмоль/л после введения натощак, а также 98,7±18,6 нмоль/л после применения с едой. При этом степень абсорбции ЛС не изменяется.

Слабые колебания скорости абсорбции считаются не имеющими клинической значимости, что позволяет принимать летрозол без привязки к употреблению еды.

Распределительные процессы.

Белковый синтез летрозола равен примерно 60% (большая часть – с альбумином (55%)). Показатели вещества внутри эритроцитов – около 80% от плазменных значений.

При введении 2,5 мг летрозола, отмеченного 14С, около 82% радиоактивности внутри кровяной плазмы относится к неизменённому действующему компоненту. Из-за этого системный эффект метаболических элементов вещества довольно слабый.

Лекарство обширно и на большой скорости распределяется внутри тканей. Предполагаемые показатели распределительного объёма при равновесных концентрациях составляют примерно 1,87±0,47 л/кг.

Обменные процессы и экскреция.

Существенная часть летрозола участвует в процессах обмена с формированием не обладающего лекарственным влиянием карбинолового метаболического элемента – это основной механизм элиминации.

Показатели обменного клиренса лекарства – 2,1 л/час, а это ниже значений внутрипеченочного кровообращения (около 90 л/час). Отмечено, что трансформация активного вещества в метаболический компонент реализуется при помощи изоэнзимов CYРЗА4 с CYP2А6 гемопротеина Р450. Формирование малого количества прочих, пока не определённых метаболических элементов, а помимо этого экскреция неизменённого вещества с фекалиями и мочой слабо влияют на общую элиминацию Летромары.

Предполагаемый  завершающий термин полураспада из кровяной плазмы равняется примерно 2-4-м дням. При каждодневном введении 2,5 мг ЛС, его равновесные значения появляются за период 0,5-1,5 месяцев (они примерно всемеро выше уровня, отмечаемого при 1-кратном применении аналогичной порции). При этом равновесный показатель выше в 1,5-2 раза, чем те равновесные отметки, которые предполагались по расчётам на основе значений, отмеченных после введения 1-кратной порции лекарства. Из этого можно вывести, что при каждодневном применении вещества в порции 2,5 мг его фармакокинетические параметры становятся немного нелинейными. При том, что равновесный уровень ЛС поддерживается при терапии продолжительное время, можно предположить, что кумуляции летрозола не произойдёт.

Показатели линейности/нелинейности.

Фармакокинетические свойства летрозола соответствуют показателям после введения 1-кратной пероральной дозировки до 10-ти мг (в пределах порций 0,01-30 мг), а кроме того после каждодневных порций до 1,0 мг (в пределах 0,1-5-ти мг).

Введение внутрь 1-кратной порции 30 мг приводило к слабому, но пропорциональному повышению уровня AUC. Использование каждодневных дозировок 2,5 и 5 мг вызывает повышение показателя AUC примерно в 3,8, а также 12 раз (для сравнения – при введении за день порции 1,0 мг эти значения составляли 2,5 и 5 раз).

Это позволяет сделать вывод, что рекомендованная дневная порция 2,5 мг может оказаться пограничной, при введении которой непропорциональность можно определить; в случае же использования суточной дозировки 5 мг непропорциональность приобретает более заметный характер. Дозировочная непропорциональность, скорее всего, связана с насыщением процессов обменной экскреции.

Равновесные значения отмечаются по прошествии 1-2-х месяцев в случае использования любого из исследовавшихся дозировочных режимов (в диапазоне 0,1-5,0 мг каждодневно).