Метаболизм лекарств в печени

Фаза 1

Основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов (в гладкой эндоплазматической сети). К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром С-редуктаза и цитохром Р450. Кофактором служит восстановленный НАДФ в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, которые обеспечивают усиление их поляризации. Альтернативной реакцией фазы 1 является превращение этанола в ацетальдегид с помощью алкогольдегидрогеназ, выявляемых главным образом в цитозоле.

Индукцию ферментов вызывают барбитураты, алкоголь, анестетики, гипогликемические и противосудорожные препараты (гризеофульвин, рифампицин, глютетимид), фенилбутазон и мепробамат. Индукция ферментов может быть причиной увеличения печени после начала лекарственной терапии.

Фаза 2

Биотрансформация, которой подвергаются лекарства или их метаболиты, состоит в их конъюгации с мелкими эндогенными молекулами. Обеспечивающие её ферменты неспецифичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких концентрациях.

Активный транспорт

Эта система располагается на билиарном полюсе гепатоцита. Транспорт осуществляется с потреблением энергии и зависит от степени насыщения транспортируемым веществом.

Экскреция с желчью или с мочой. Продукты биотрансформации лекарств могут выделяться с жёлчью или с мочой; способ выделения определяется многими факторами, некоторые из них ещё не изучены. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие более полярными после конъюгации, выделяются с жёлчью в неизменённом виде. Вещества с молекулярной массой свыше 200 кДа также выделяются с жёлчью. Чем ниже молекулярная масса вещества, тем больше его выделяется с мочой.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Система цитохрома Р450

Система гемопротеинов Р450, расположенная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечивает метаболизм лекарств; при этом образуются токсичные метаболиты. Идентифицировано по меньшей мере 50 изоферментов системы Р450, и нет сомнений, что их ещё больше. Каждый из этих ферментов кодируется отдельным геном. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: P450-I, P450-II и P450-III. На каждой молекуле цитохрома Р450 имеется уникальный участок для субстрата, способный связывать лекарства (но не все). Каждый цитохром способен метаболизировать несколько лекарств. При этом генетические различия каталитической активности фермента могут служить причиной развития идиосинкразии на лекарство. Например, при аномальной экспрессии изофермента P450-I I-D6 отмечается ухудшение метаболизма дебризохина (антиаритмический препарат). Этой же ферментной системой метаболизируется большинство бета-адреноблокаторов и нейролептиков. Нарушение метаболизма дебризохина можно установить, выявив методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) участки мутантных генов цитохрома P450-II-D6. Это позволяет надеяться, что в будущем появится возможность предсказывать патологические реакции на лекарства.

Изофермент P450-II-E1 участвует в образовании электрофильных продуктов метаболизма парацетамола.

Изофермент P450-III-A участвует в метаболизме циклоспорина, а также других препаратов, особенно эритромицина, стероидов и кетоконазола. Полиморфизм изофермента P450-II-C влияет на метаболизм мефенитоина, диазепама и многих других препаратов.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Индукция ферментов и взаимодействие лекарств

Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов. Выявлено, что в пересаженной печени экспрессия ферментов системы Р450 и её индукция фенобарбиталом сохраняются в гепатоцитах независимо от их положения в ацинусе или состояния синусоидов.

Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается.

Этанол индуцирует синтез P450-II-E1 и тем самым увеличивает токсичность парацетамола. Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез P450-II-E1.

Рифампицин и стероиды индуцируют P450-III-А, метаболизирующий циклоспорин. Этим и объясняется снижение уровня циклоспорина в крови при его приёме в сочетании с указанными препаратами. За участок связывания изофермента P450-III-А конкурируют циклоспорин, FK506, эритромицин и кетоконазол, поэтому при назначении названных препаратов уровень циклоспорина в крови увеличивается.

Омепразол индуцирует P450-I-A. Этот изофермент играет важную роль в биотрансформации проканцерогенов, канцерогенов и многих лекарственных веществ. Возможно, приём омепразола увеличивает риск развития опухолей.

В будущем станет возможным определять профили Р450 и выявлять лиц с высоким риском побочных реакций на лекарства. Для изменения профиля Р450 можно будет использовать селективные ингибиторы или индукторы.

Иммунная гепатотоксичность

Метаболит может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать их иммунное повреждение. В этом процессе могут участвовать ферменты системы Р450. На мембране гепатоцитов имеется несколько изоферментов Р450, индукция которых может привести к образованию специфических антител и иммунному повреждению гепатоцита.

При гепатите, вызванном галотаном, в сыворотке больных выявляются антитела к белкам микросом печени, повреждённым этим препаратом.

Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кислоте сопровождается появлением аутоантител, взаимодействующих с микросомами печени и почек (анти-LKM II). Антиген, к которому направлены эти антитела, относится к семейству P450-II-C, участвующему также в метаболизации тиениловой кислоты.