Мозаичная форма синдрома Дауна: как определить

Мозаичный синдром Дауна - это ситуация, когда у одного и того же человека сосуществуют как «обычные» клетки с 46 хромосомами, так и клетки с лишней хромосомой 21 (47, +21). Иными словами, не все клетки трисомны. Такой вариант встречается у небольшой доли людей с синдромом Дауна и приводит к очень вариабельной клинической картине - от почти незаметных особенностей до типичных проявлений. [1]

Мозаицизм обычно возникает в результате послезиготической нерасхождения хромосом на ранних делениях эмбриона: часть клеток получает «лишнюю» хромосому, а часть - нет. Важное следствие: процент трисомных клеток может сильно различаться между тканями (кровь, слизистая щеки, кожа), и по одному только анализу крови судить о «тяжести» проявлений нельзя. [2]

Исследования показывают, что фенотип при мозаичном синдроме Дауна лучше коррелирует с долей трисомных клеток в «релевантных» тканях (например, в нервной или мышечной), чем с долей в периферической крови. Поэтому встречаются дети, у которых в крови «низкий процент» трисомии, но клинические особенности выражены, и наоборот. Это объясняет, почему в диагностике часто рекомендуют оценивать несколько типов тканей. [3]

С практической точки зрения мозаичный синдром Дауна - это не «иная болезнь», а один из биологических вариантов трисомии 21. Принципы медицинского наблюдения и профилактики осложнений те же, что и при «классической» трисомии 21, только индивидуализация по выраженности симптомов выходит на первый план. [4]

Почему возникает мозаицизм: генетика и механизмы

Основной механизм - ранняя ошибка деления (митотическое нерасхождение) у уже сформировавшегося эмбриона. В результате появляются две линии клеток: с нормальным набором хромосом и с лишней хромосомой 21. На какой стадии произошла ошибка и какие ткани «произошли» от соответствующей линии, таков и конечный процент трисомных клеток в разных органах. [5]

Редко мозаичная трисомия 21 может соседствовать с другими цитогенетическими вариантами (например, с транслокацией 21-й хромосомы). Тогда паттерн наследования и риск повторения будут иными - это уточняется при кариотипировании. В подавляющем большинстве случаев мозаичный вариант спорадический (возник «случайно» у данного ребёнка). [6]

Важная концепция генетического консультирования - скрытый (соматический или гонадный) мозаицизм у родителей. Он встречается нечасто, но именно он объясняет часть повторных случаев трисомий у молодых родителей. Поэтому при повторных беременностях с трисомией 21 рассматривают расширённую оценку рисков и обсуждают, чем пренатальный скрининг отличается от диагностических процедур. [7]

Отдельный «технический» аспект - пороги обнаружения мозаицизма разными методами. Невысокие уровни мозаицизма могут «ускользать» от стандартного метафазного кариотипа крови, тогда как методы на интерфазных ядрах (флуоресцентная гибридизация in situ) или микроматричные технологии улавливают низкие доли анеуплоидных клеток лучше. Это важно знать, чтобы не остановиться на одном отрицательном результате при высокой клинической вероятности. [8]

Как подтверждают диагноз: от «какого материала» до «каким методом»

Стартовый тест - кариотип крови (цитогенетика лимфоцитов). Если признаки синдрома Дауна есть, а в крови «низкий процент» или кариотип нормальный, целесообразно исследовать второй тип ткани: мазок слизистой щеки (буккальные клетки), а при необходимости - культуру кожных фибробластов. Такой мульти-тканевый подход повышает выявляемость мозаицизма. [9]

Методы: классический кариотип (считает процент мозаицизма по метафазам), интерфазная FISH (позволяет оценить тысячи ядер и детектировать низкие уровни мозаицизма), хромосомные микроматричные анализы и SNP-массивы (дают количественную оценку копийности и иногда лучше ловят «низкие проценты»). Часто эти методы используют дополняюще, чтобы подтвердить низкоуровневый мозаицизм и избежать ложно-негативных результатов. [10]

Если мозаицизм предполагается у новорождённого, а кариотип крови нормальный, многие лаборатории предлагают FISH по мазку слизистой щеки, поскольку эпителиальные клетки исходно не культивируются и не подвержены «отбору» при культуре. Это повышает шанс поймать «истинный» процент. Выбор ткани и теста обсуждается с клиническим генетиком. [11]

Важно отличать «истинный» мозаицизм от технических артефактов и псевдомозаицизма (единичные клетки с анеуплоидией при нормальном клоне). Поэтому результат всегда интерпретируют количественно (сколько ядер просмотрено, каков процент) и в клиническом контексте, а при сомнениях - повторяют исследование другим методом/в другой ткани. [12]

Пренатальный скрининг и диагностика при подозрении на мозаицизм

Неинвазивный пренатальный тест (анализ свободной плацентарной ДНК в крови матери) это скрининг, а не диагноз. Его результаты отражают ДНК плаценты, а не обязательно плода. Поэтому конфайнед-плацентарный мозаицизм - частая причина расхождений: возможны ложноположительные (плацента мозаична, плод - нет) и ложноотрицательные ответы при низкой доле анеуплоидных клеток. Подтверждать или исключать диагноз нужно инвазивно. [13]

При положительном скрининге NIPT и подозрении на мозаицизм выбирают между биопсией хориона (тестирует плаценту) и амниоцентезом (тестирует клетки плода). Если речь о возможной мозаичной трисомии 21, многие центры предпочитают амниоцентез и применяют расширенную панель (кариотип + FISH на интерфазных ядрах ± SNP-массив), чтобы лучше оценить низкие уровни и исключить ограничение мозаицизма плацентой. [14]

Даже при подтверждённом пренатально «низком проценте» мозаицизма прогноз остаётся неопределённым: распределение трисомных клеток между тканями у новорождённого может отличаться от увиденного в амниотических клетках. В литературе описаны случаи благоприятного исхода при низкоуровневом мозаицизме и минимальных фенотипических проявлениях. Консультирование проводится с учётом этой неопределённости. [15]

Если результаты скрининга и диагностики расходятся, акушерская тактика опирается на совокупность данных: повторная визуализация, расширенная цитогенетика и оценка рисков осложнений, связанных с плацентарным мозаицизмом (например, задержка роста). Современные обзоры подчёркивают необходимость «мостика» между медгенетикой и акушерством в таких сценариях. [16]

Клинические проявления и прогноз при мозаичной трисомии 21

Разброс проявлений очень широк: у части детей преобладают мягкие черты лица и небольшие задержки речи, у других - типичные особенности синдрома Дауна с врождёнными пороками сердца, гипотонией, нарушениями слуха и зрения. В среднем при мозаичной форме когнитивные и физические навыки могут быть лучше, чем при «полной» трисомии, но это тенденция, а не правило для каждого ребёнка. [17]

Связь «процент трисомных клеток в крови ↔ тяжесть симптомов» слабая. Более значимо то, какой процент таких клеток присутствует в конкретных органах и системах (мозг, сердце, мышечная ткань) - а это невозможно измерить рутинно. Именно поэтому оценку перспектив развития всегда делают клинически и в динамике, не полагаясь на «процент в анализе». [18]

Учитывая общность биологии трисомии 21, график скринингов и профилактики осложнений тот же, что и для всех детей с синдромом Дауна: эхокардиография в младенчестве, мониторинг слуха и зрения, функции щитовидной железы, оценка апноэ сна, гематологический контроль и др. Индивидуализация касается частоты и интенсивности вмешательств исходя из реальных находок и функциональных целей семьи. [19]

На долгосрочный прогноз существенно влияют ранняя помощь (ранняя помощь в развитии, логопедия, эрготерапия, работа с питанием и тонусом), доступ к инклюзивному образованию и лечение сопутствующих состояний. Всё это повышает автономность, коммуникативные навыки и качество жизни - независимо от «процента мозаицизма». [20]

Наблюдение и лечение: что именно делать семье и врачу

Руководство Американской академии педиатрии 2022 года - базовый документ по ведению детей и подростков с синдромом Дауна (включая мозаичный вариант). В нём поквартально и по возрастам расписаны обследования, вакцинация, скрининг на сопутствующие проблемы и ориентиры по развитию. Полезно «развернуть» этот план на первом визите и адаптировать под реальный уровень функционирования ребёнка. [21]

Ранняя помощь: уже в младенчестве - физиотерапия и работа над орофациальными навыками (кормление, речь), к дошкольному возрасту - логопед и эрготерапевт; при школьном обучении - индивидуальные образовательные цели с акцентом на коммуникацию, бытовые навыки и социализацию. Эти меры одинаково показаны как при полной, так и при мозаичной трисомии 21. [22]

Медицинские «узкие места» те же: пороки сердца, нарушения слуха/зрения, патология щитовидной железы, проблемы сна, ортопедические вопросы (атлантоаксиальная нестабильность обсуждается по показаниям), гематологические особенности раннего возраста. Наличие или отсутствие этих проблем определяет маршрут к кардиологу, ЛОРу, эндокринологу, сомнологу и др. [23]

Семье важны реалистичные ожидания: «мозаика» не гарантирует «лёгкое течение», но и «классический» диагноз не исключает высоких достижений. Индивидуальный план, доступ к специалистам и поддержка семьи дают больший эффект, чем попытки «угадать» по цифрам в анализе. Поддерживающие ресурсы (пациентские организации, образовательные материалы) помогают ориентироваться в маршруте. [24]

Генетическое консультирование и риск повторения

В большинстве случаев риск повторения мозаичного синдрома Дауна в семье низкий и близок к возрастному риску матери для трисомии 21. Однако после одного ребёнка с трисомией (любой формы) риск в следующей беременности статистически немного выше, чем в популяции того же возраста, из-за возможного гона́дного мозаицизма у родителей - это обсуждается на консультации. [25]

Если у ребёнка выявлена мозаика, родителям обычно предлагают собственные кариотипы (чтобы исключить редкую сбалансированную реорганизацию) и подробно обсуждают различия между скринингом (NIPT) и диагностикой (биопсия хориона или амниоцентез) в будущих беременностях. При положительном NIPT на трисомию 21, особенно с подозрением на мозаицизм, предпочтение часто отдают амниоцентезу с расширенной панелью тестов. [26]

Отдельно отмечают, что «универсальный» совет про «1-2 процента» повторного риска для всех «де-ново» ситуаций в генетике сегодня уточняется: реальный риск у конкретной пары зависит от клинического контекста и результатов обследования, а при обнаружении у родителя соматического/гонадного мозаицизма он может быть выше. Точечная оценка и план пренатальной диагностики - разумная стратегия. [27]

Для родственников без признаков и с нормальным кариотипом рутинные генетические тесты не требуются. Исключение - редкие семейные случаи или выявленная у пробанда транслокация: тогда риск и стратегия обследования меняются, и решение принимает медицинский генетик. [28]

Частые вопросы

• Правда ли, что «низкий процент» трисомных клеток в крови означает «лёгкую форму»?

Не обязательно. Ключевое - распределение трисомных клеток по тканям, а его рутинно измерить нельзя. Поэтому прогноз строят по клинике и динамике развития, а не по «проценту» в одном образце. [29]

• Если NIPT показал риск Т21, это уже диагноз?

Нет. NIPT отражает ДНК плаценты и может «ошибаться» при мозаицизме. Нужны подтверждающие процедуры (биопсия хориона/амниоцентез) и расширенная цитогенетика (кариотип + FISH ± микроматрица). [30]

• Если кариотип крови у ребёнка нормальный, а внешне есть признаки - что дальше?

Обсудить FISH/микроматрицу и анализ другой ткани (буккальный мазок, при необходимости - фибробласты): так чаще удаётся выявить мозаицизм низкого уровня. [31]

• Схемы наблюдения при «мозаике» и при «полной» трисомии различаются?

Нет: базовые скрининги и профилактика осложнений одинаковы; различается только частота и объём по индивидуальным показаниям. Ориентируйтесь на актуальные рекомендации Американской академии педиатрии. [32]