Патогенез гликогенозов

Гликогеноз 0 типа

Гликогенсинтаза - ключевой фермент синтеза гликогена. У больных концентрация гликогена в печени снижена, что приводит к гипогликемии натощак, кетонемии и умеренной гиперлипидемии. Концентрация лактата натощак не повышена. После пищевой нагрузки часто возникает обратный метаболический профиль с гипергликемией и повышенным уровнем лактата.

Гликогеноз I типа

Глюкозо-6-фосфатаза катализирует конечную реакцию и глюконеогенеза, и гидролиза гликогена и осуществляет гидролиз глюкозо-6-фосфата на глюкозу и неорганический фосфат. Глюкозо-6-фосфатаза - особый фермент среди вовлечённых в метаболизм гликогена печени. Активный центр глюкозо-6-фосфатазы расположен в просвете эндоплазматического ретикулума, что обусловливает необходимость транспорта всех субстратов и продуктов реакции через мембрану. Поэтому недостаточность фермента или белка-переносчика субстрата приводят к сходным клинико-биохимическим последствиям: гипогликемии даже при малейшем голодании из-за блокады гликогенолиза и глюконеогенеза и к накоплению гликогена в печени, почках и слизистой кишечника, приводящему к дисфункции этих органов. Повышение уровня лактата в крови связано с избытком глюкозо-6-фосфата, который не может быть метаболизирован до глюкозы и поэтому вступает в гликолиз, конечные продукты которого - пируват и лактат. Этот процесс дополнительно стимулируют гормоны, поскольку поступления глюкозы в кровь не происходит. Другие субстраты, такие как галактоза, фруктоза и глицерин, для метаболизма в глюкозу также нуждаются в глюкозо-6-фосфатазе. В связи с этим поступление сахарозы и лактозы также приводит к подъему уровня лактата в крови, лишь незначительно повышая уровень глюкозы. Стимуляция гликолиза ведёт к увеличению синтеза глицерина и ацетил-КоА - важных субстратов и кофакторов синтеза триглицеридов в печени. Лактат - конкурентный ингибитор почечно-канальцевой секреции уратов, поэтому повышение его содержания ведёт к гиперурикемии и гипоурикозурии. Кроме того, в результате истощения внутрипечёночного фосфата и ускоренной деградации адениновых нуклеотидов происходит гиперпродукция мочевой кислоты.

Гликогеноз II типа

Лизосомная a-D-глюкозидаза участвует в гидролизе гликогена в мышцах и печени; её недостаточность приводит к отложению негадролизованного гликогена в лизосомах мышц - сердечной и скелетных, постепенно нарушая метаболизм мышечных клеток и приводя к их гибели, что сопровождается картиной прогрессирующей мышечной дистрофии.

Гликогеноз III типа

Амило-1,6-глюкозидаза участвует в метаболизме гликогена в точках ветвления гликогенового «дерева», превращая разветвлённую структуру в линейную. Фермент бифункционален: с одной стороны, переносит блок гликозильных остатков с одной внешней ветви на другую (олиго-1,4-»1,4-глюкантрансферазная активность), а с другой - осуществляет гидролиз а-1,6-глюкозидной связи. Снижение активности фермента сопровождается нарушением процесса гликогенолиза, приводя к накоплению в тканях (мышцы, печень) молекул гликогена аномальной структуры. Морфологические исследования печени выявляют, кроме отложений гликогена, незначительные количества жира и фиброз. Нарушение процесса гликогенолиза сопровождается гипогликемией и гиперкетонемией, к которым наиболее чувствительны дети в возрасте до 1 года. Механизмы формирования гипогликемии и гиперлипидемии такие же, как при гликогенозе I типа. В отличие гликогеноза I типа, при гликогенозе III типа концентрация лактата у многих больных находится в пределах нормы.

Гликогеноз IV типа

Амило-1,4:1,6-глюкантрансфераза, или ветвящий фермент, участвует в метаболизме гликогена при точках ветвления гликогенового «дерева». Он соединяет сегмент из по крайней мере шести а-1,4-сцепленных глюкозидных остатков наружных цепей гликогена с гликогеновым «деревом» а-1,6-гликозидной связью. Мутация фермента нарушает синтез гликогена нормальной структуры - относительно растворимых сферических молекул. При недостаточности фермента в клетках печени и мышц откладывается относительно нерастворимый амилопектин, который приводит к повреждению клеток. Удельная активность фермента в печени выше, чем в мышцах, поэтому при его недостаточности превалирует симптоматика повреждения клеток печени. Гипогликемия при этой форме гликогеноза встречается крайне редко и описана только в терминальной стадии заболевания при классической печёночной форме.

Гликогеноз V типа

Известны три изоформы гликогенфосфорилазы - экспрессируемые в сердечной/нервной ткани, печени и мышечной ткани; их кодируют разные гены. Гликогеноз V типа связан с недостаточностью мышечной изоформы фермента - миофосфорилазы. Недостаточность этого фермента приводит к снижению синтеза АТФ в мышце за счёт нарушения гликогенолиза.

Гликогеноз VII типа

PFK - тетрамерный фермент, контролируемый тремя генами. Ген PFK-M картирован на хромосоме 12 и кодирует мышечную субъединицу; ген PFK-L картирован на хромосоме 21 и кодирует печёночную субъединицу; ген PFK-P на хромосоме 10 кодирует субъединицу красных клеток крови. В мышце человека экспрессируется только М-субъединица, а изоформа PFK представлена гомотетрамером (М4), в то время как в эритроцитах, которые содержат М- и L-субъединицы, находят пять изоформ: два гомотетрамера (М4 и L4) и три гибридные изоформы (M1L3; M2L2; M3L1). У пациентов с классической недостаточностью PFK мутации в PFK-M приводят к тотальному снижению активности фермента в мышцах и частичному снижению активности в красных клетках крови.

Гликогеноз IX типа

Расщепление гликогена контролируется в мышечной ткани и печени каскадом биохимических реакций, которые приводят к активации фосфорилазы. Этот каскад включает ферменты аденилатциклазу и киназу фосфорилазы (РНК). РНК - декагексамерный белок, состоящий из субъединиц а, бета, гамма, сигма; альфа- и бета- субъединицы - регуляторные, гамма-субъединицы - каталитические, сигма-субъединицы (кальмодулин) отвечают за чувствительность фермента к ионам кальция. Процессы гликогенолиза в печени регулирует глюкагон, а в мышцах - адреналин. Они активируют мембраносвязанную аденилатциклазу, которая переводит АТФ в цАМФ и взаимодействует с регуляторной субъединицей цАМФ-зависимой протеинкиназы, что приводит к фосфорилированию киназы фосфорилазы. Затем активированная киназа фосфорилазы переводит гликоген-фосфорилазу в её активную конформацию. Именно этот процесс поражён при гликогенозе IX типа.