Патогенез ВИЧ-инфекции / СПИДа

Каждый тип вирусов поражает определенный тип клеток. Способность вируса проникать в клетку определяется наличием на клетке-мишени рецептора для данного вируса, а также возможность генома вируса встроиться в геном клетки. Известно, что на клетке могут быть рецепторы для различных типов вирусов и рецепторы для определенного вируса могут быть на клетках различных типов.

Рецептором для ВИЧ является дифференцировочный антиген СD4, а также неспецифические, независящие от наличия CD4 компоненты. CD4 - гликопротеид с молекулярной массой 55 000, по своему строению схожий с определен ными участками иммуноглобулинов. Аналогичные строение имеет и белок вируса gp 120, что и определяет способность проникновения ВИЧ в клетку. Степень поражения клеток, содержащих СD4 рецепторы, зависит от плотности этих рецепторов на мембране клеток. Наиболее высока их плотность на Т-хелперной субпопуляции лимфоцитов, что и определяет патогенез болезни. Помимо основного рецептора для ВИЧ-1 - CD4 - имеется еще ряд корецепторов, в частности, хемокиновые рецепторы, необходимые для проникновения ВИЧ в клетку. У человека выделено около 40 подобных белков, их подразделили на альфа и бета-хемокины. В лаборатории Галло в 1995 году был выделен хемокин из CD8-лимфоцитов и два белка из макрофагов. В 1996 году Бергер открыл корецептордля ВИЧ, получивший названиеCXCR4. В 1996 году открыт еще один корецептор для ВИЧ 1 - CCR5. Было установлено, что длительно контактирующие с ВИЧ-инфицированными и при этом не заражающиеся, имеют мутации в рецепторе CCR5.

В организме человека имеется целый ряд иммунокомпетентных, соматических и других клеток, имеющих рецепторы для ВИЧ.

Оболочка ВИЧ содержит белки гистосовместимости человека первого и второго класса, поэтому проникновение вируса в организм не вызывает реакции отторжения. С помощью гликопротеина gр120 вирус фиксируется на поверхности клетки-мишени, а гликолротеин gр41 обеспечивает слияние вирусной оболочки с мембраной клетки-мишени. Двухцепочечная РНК вируса проникает в клетку, где фермент обратная транскриптаза синтезирует идноцепочечную провирусную ДНК. Затем образуется двухцепочечная ДНК, которая с помощью интегразы внедряется в ДНК клетки. Вирусная ДНК становится матрицей, с которой списывается РНК, собирающая новую вирусную частицу.

Инфекционный цикл ВИЧ

Проникновение ВИЧ чаще всего происходит через слизистые мочеполовой системы. Вирус внедряется в экспрессирующие CD4 интерстициальные дендритические клетки, находящиеся в шеечно-влагалищном эпителии, а также лимфоузлах глоточного лимфоидного кольца в случае орального секса.

Типы клеток, поражаемых ВИЧ

Однако, клинические проявления первичной ВИЧ инфекции в основном обусловлены субпопуляцией вируса, проникающей в макрофаги. Тропизм ВИЧ к макрофагам определяется взаимодействием gр120 с молекулой CCR5 представленной в составе комплекса хемокиновых рецепторов макрофагов. Эта субполуляция вируса носит соответственно название R5 в отличие от Х4, взаимодействующей c CXCR4 рецепторами Т-лимфоцитов. ВИЧ-инфицированные клетки сливаются с СD4+ Т-клетками, приводя к распространению вируса в регионарных лимфоузлах, где вирус выявляется через 2 дня, и через системное кровообращение в отдаленные органы (головной мозг селезенка и лимфоузлы) спустя следующие 3 дня после инфицирования.

Слизистая кишечника также является возможными входными воротами инфекции, что было показано в ряде исследований, продемонстрировавших поражение CD4 клеток, расположенных в слизистой кишечника, приводя к более непропорционально ранней потере Т-клеток в ЖКТ по сравнению с периферической кровью.

Виремия в экспериментальных моделях животных при интравагинальном введении вируса наблюдалась между 5 и 30 днями инфекции, достигая максимума на момент сероконверсии. Последние исследования с помощью РТ-ПЦР, чувствительного к 4 копиям/мл, показали, что периоду быстрого нарастания вирусной нагрузки, в 23 из 69 случаев предшествовали 9-25 дней с циркуляцией низких доз (<100 копий/мл) вируса.

Иммунопатогенетически ВИЧ-инфекция проявляется в первую очередь дефицитом Т- и В-звеньев иммунной системы. Поликлональная активация В-лимфоцитов приводит, с одной стороны, к гипергаммаглобулинемии, а с другой - к ослаблению их способности продуцировать вирус нейтрализующие антитела. Повышается количество циркулирующих иммунных комплексов, появляются антитела к лимфоцитам, что еще больше снижает число CD4+ Т-лимфоцитов. Возникают аутоиммунные процессы.

Увеличивается суммарная концентрация сывороточных иммуноглобулинов, но выявляется диспропорция уровней подклассов иммуноглобулинов. Так, содержание IgG1 и IgG3 у больных увеличивается, а концентрация IgG2 и IgG4 существенно уменьшается. Очевидно, снижение уровня IgG2 связано с высокой восприимчивостью больных к стафилококкам, пневмококкам, гемофильной палочке.

Таким образом, поражение иммунной системы при ВИЧ-инфекции носит системный характер, проявляясь глубокой супрессией Т- и В-звеньев клеточного иммунитета. В ходе развития ВИЧ-инфекции происходят закономерные изменения гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, гуморального иммунитета и факторов неспецифической защиты, функциональной активности лимфоцитов и моноцитов/макрофагов.

Нарастает уровень сывороточных иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов, продуктов катаболизма клеточных рецепторов, происходят характерные изменения нуклеиновых кислот иммунокомпетентных клеток и активности в них ферментов основных обменных циклов.

Нлрнду с дефицитом CD4+ лимфоцитов в динамике болезни нарастает функциональная недостаточность CD8+ лимфоцитов, NK-клеток, нейтрофилов. Нарушение иммунного статуса клинически проявляется инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным синдромами. Все это определяет в целом клинику ВИЧ-инфекции.

В начальных стадиях болезни в организме вырабатываются вируснейтрализирующие антитела, которые подавляют свободно циркулирующие вирусы, но не действуют на вирусы, находящиеся в клетках {провирусы). С течением времени (обынно после 5-6 лет) защитные возможности иммунной системы истощаются, происходит накопление вируса в крови.

Цитопатическое действие ВИЧ приводит к поражению клеток крови, нервной, сердечно-сосудистой, костно-мышечной, эндокринной и других систем, что определяет развитие полиорганной недостаточности, характеризующейся развитием клинических проявлений и неуклонным прогрессированием ВИЧ-инфекции.

Восприимчивость к ВИЧ улюдей всеобщая и определяется гено-, фенотипическим полиморфизмом индивидуумов, что может проявиться как в ограничении возможности инфицирования ВИЧ, так и в ускорении либо снижении темпов развития клинических симптомов инфекции. Выявлены межрасовые различия в динамике заражения и прогрессирования ВИЧ-инфекции. Наиболее воприимчивы к ВИЧ представители негроидной расы, менее - европейцы и наименее - монголоиды.

Инкубационный период при ВИЧ-инфекции длится от 2 недель до 6 и более месяцев, после чего в 50-70% случаев наступает период первичных клинических проявлений в виде общего вирусного синдрома: лихорадки (9б%), лимфааденопатии (74%), эритематозно-макулопапулезной сыпи на лице, туловище, конечностях (70%), миалгии или артралгии (54%). Реже встречаются другие симптомы, такие как диарея, головная боль, тошнота, рвота, увеличение печени и селезенки. Неврологические симптомы встречаются примерно у 12% больных и характеризуются развитием менингоэнцефалита или асептического менингита.

Острая фаза ВИЧ-инфекции длится от нескольких дней до 2 месяцев и часто остается нераспознанной из-за сходства ее проявлений с симптомами гриппа и других распространенных инфекций. Кроме того, у части больных она протекает бессимптомно. Микробиологически, этот период характеризуется прогрессивным нарастанием вирусной нагрузки в крови, периферических тканях и секретируемых жидкостях, превышающей, по данным исследований, 10⁸копий/мл. Эпидемиологически, период первичной ВИЧ инфекции опасен как в связи с высокой инфекционностью биологических жидкостей организма (кровь, сперма, слюна, выделения слизистых), так и в связи с неинформированностью носителя инфекции, продолжающего вести образ жизни «высокого риска». Определение РНК ВИЧ методом полимеразной цепной реакции позволяет подтвердить диагноз Антитела к ВИЧ в этот период могут не выявляться, они появляются спустя 1 месяца после заражения у 90-95% инфицированных, через 6 месяцев -у оставшихся 5-9%, и в более поздние сроки - у 0,5-1%.

Следующий период инфекция ВИЧ характеризуется персистированием вируса в организме за счет интеграции в геном пораженных клеток. На данной. этапе развитие вирус-специфического иммунитета происходит в основном за счет CD8 + цитотоксических лимфоцитов и сопровождается 100-1000 кратным снижением содержания РНК вируса в циркуляции до равновесной точки и pазрешением острых вирусных симптомов у пациента до б месяцев. Гораздо peже после острой инфекции начинается стадия персистирующей генералиэованной лимфаденопатии (ПГЛ), и в исключительных случаях болезнь сразу прогрессирует вплоть до стадии СПИДа.

ПГЛ характеризуется увеличением лимфоузлов а двух и более группах до 1 см и более у взрослых и до 0,5 см у детей (за исключением паховых лимфоузлов у взрослых), сохраняющимся не менее 3-х месяцев. Наиболее часто увеличиваются шейные, затылочные, подмышечные лимфоузлы.

Клинически различают два варианта естественного течения ВИЧ-инфекции: типичное прогрессирующее и длительное непрогрессирующее. В первой группе при естественном течении заболевания наблюдается прогрессивное снижение Т-клеток, что в свою очередь нарушает развитие противовирусного ответа.

Ко второй группе неофициально относят ВИЧ-инфицированных лиц, зараженных не менее 8 лет назад, но имеющих число CD4 свыше 500/смЗ и не получающих антиретроаирусную терапию. Отличительной чертой цитологии данной группы больных является наличие пролиферативных ответов ВИЧ-специфических Т-хелперов.

Недавние исследования ответа на первичную инфекцию показали, что проведение терапии на ранних этапах после сероконверсии приводит к 10-20-кратному увеличению числа высоко-активированных CD38+ и пролиферирующих Ki-67+ клеток CD4Т-клеток, экспрессирующих хемокиновый рецептор CCR5. Данные клетки также активно секретируют интерферон гамма в ответ на стимуляцию ВИЧ антигенами. При позднем начале терапии ВИЧ успевает у ничтожить популяцию предшественников данных клеток, приводя к резкому снижению противовирусного ответа и невозможности его восстановления.

Ряд исследований также описал наличие популяции людей, невосприимчивых к ВИЧ инфекции, несмотря на постоянный контакте вирусом. Генетические тесты показали, что существуют 9 генов, потенциально связанных с резистентностью к ВИЧ. Среди них 4 были связаны с функцией Т-клеток, включая ген CCR2, CCR5, MIP1A, ИЛ-2. Исследования аллели CCR5d32, содержащей делецию нуклеотидов в основном рецепторе ВИЧ, показали снижение чувствительности к вирусу, приводящее к более медленной прогрессии и, таким образом, формированию успешного Т-клеточного иммунитета против вируса.

Вслед за этими стадиями, общая продолжительность которых может варьировать от 2-3 до 10-15 лет, начинается симптоматическая хроническая фаза ВИЧ инфекции, которая характеризуется различными инфекциями вирусной, бактериальной, грибковой природы, которые пока еще протекают довольно благоприятно и купируются обычными терапевтическими средствами. Возникают повторные заболевания верхних дыхательных путей - отит, синусит, трахеобронхит; поверхностные поражения кожи - локализованная кожно-слизистая форма рецидивирующего простого герпеса, рецидивирующий опоясывающий герпес, кандидоз слизистых оболочек, дерматомикозы, себорея.

Затем эти изменения становятся более глубокими, не реагируют на стандартные методы лечения, приобретая затяжной характер. Больные теряют в весе, появляются лихорадка, ночные поты, диарея.

На фоне нарастающей иммуносупрессии развиваются тяжелые прогрессирующие болезни, которые не встречаются у человека с нормально функционирующей иммунной системой. Это болезни ВОЗ определила как СПИД-индикаторные или оппортунистические инфекции.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],