Патогенез воспалительной миопатии

Наличие воспалительных инфильтратов при дерматомиозите, полимиозите и миозите с включениями прежде всего свидетельствует о важности аутоиммунных механизмов в патогенезе этих заболеваний. Исследования антигенов HLA показали, что у больных с дерматомиозитом и полимиозитом чаще встречается антиген HLA-DR3 в неравновесном сцеплении с HLA-B8. Тем не менее, ни при одном из этих заболеваний не удалось выявить антиген, который был бы достаточно специфичен, чтобы удовлетворять критериям аутоиммунного заболевания.

При дерматомиозите выявляется тяжелая ангиопатия внутримышечных сосудов с выраженной инфильтрацией В-лимфоцитами, а в стенке сосудов перимизия - отложения иммуноглобулинов и СЗ-компонента комплемента. Компоненты мембраноатакующего комплекса (МАК) комплемента С5b-9 могут выявляться иммуногистохимически с помощью световой и электронной микроскопии. Присутствуют также макрофаги и цитотоксические Т-лимфоциты, но в меньшей степени. Эти данные свидетельствуют о том, что комплемент-зависимое повреждение внутримышечных капилляров опосредовано иммуноглобулинами или иммунными комплексами и, вероятно, приводит к снижению плотности капилляров с развитием ишемии, микроинфарктов и последующим воспалительным поражением мышц. При дерматомиозите (но не при полимиозите) выявляются локальные различия в активности цитокинов при исследовании экспрессии сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 1 (СТАТ 1). Особенно высока концентрация этого соединения в атрофических перифасцикулярных мышечных волокнах. Поскольку известно, что гамма-интерферон активирует СТАТ 1 in vitro, возможно, что он, наряду с ишемией, вызывает развитие патологических изменений в перифасцикулярных мышечных волокнах при дерматомиозите.

При полимиозите, в отличие от дерматомиозита, гуморальные иммунные механизмы менее важны, чем клеточные, а основной мишенью для иммунной атаки является эндомизий, а не перимизии. Не подвергшиеся некрозу мышечные волокна окружены и инфильтрированы СD8⁺- цитотоксическими лимфоцитами, олигоклональность которых выявляется при типировании Т-клеточных рецепторов. В-лимфоциты, СD⁺-лимфоциты и макрофаги реже встречаются в пораженных зонах эндомизия. Эти данные свидетельствуют о том, что повреждение мышечных волокон при полимиозите опосредовано цитотоксическими СD8⁺-лимфоцитами, которые распознают антигенные пептиды, связанные с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) I на поверхности мышечных волокон. Один из механизмов повреждения мышечных волокон цитотоксическими клетками заключается в выделении медиатора перфорина. При исследовании биоптатов мышц, полученных у больных с дерматомиозитом и полимиозитом, с использованием полуколичественной ПЦР, иммуногистохимического метода и конфокальной лазерной микроскопии выявлено, что почти у 50% СD8⁺-лимфоцитов вектор ориентации перфорина направлен в сторону мышечного волокна, с которым эти лимфоциты контактируют. При дерматомиозите перфорин в цитоплазме воспалительных Т-клеток был ориентирован более хаотично. Таким образом, взаимодействие между антигеном на поверхности мышечного волокна и рецептором Т-клетки может инициировать секрецию перфорина, который и вызывает повреждение мышечных волокон при полимиозите.

Другой возможный механизм повреждения мышечных волокон связан с активацией Fas, которая инициирует каскад программированной гибели клеток (апоптоза). Этот процесс был исследован у трех больных с дерматомиозитом, пяти больных с полимиозитом, четырех больных с MВ и трех больных с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД). Fas не был выявлен в мышцах контрольной группы, но обнаруживался в мышечных волокнах и воспалительных клетках при всех четырех заболеваниях. При полимиозите и MВ Fas выявлялся в более высоком проценте мышечных волокон, чем при дерматомиозите и МДЦ. Однако при полимиозите и миозите с включениями в более высоком проценте волокон выявлялся также и В12, который защищает клетки от апоптоза. Таким образом, потенциальная чувствительность к Fas-индуцированному апоптозу может уравновешиваться усилением защитного действия В12. Следует заметить, что в настоящее время нет доказательств, что в мышечных волокнах или воспалительных клетках при полимиозите, дерматомиозите или миозите с включениями развивается каскад апоптоза.

Некроз мышечных волокон имеет место и при полимиозите, но уступает по значимости не-некротическому повреждению волокон. В зонах некроза могут преобладать макрофаги, тогда как CD8+-лимфоциты встречаются значительно реже. Таким образом, при полимиозите может также иметь место гуморальный иммунный процесс, при котором повреждение мышечных волокон опосредовано антителами и, возможно, комплементом, а не цитотоксическими Т-лимфоцитами.

Антиген, запускающий иммунную реакцию при полимиозите, в настоящее время остается неизвестным. Предполагалось, что провоцирующую роль могут играть те или иные вирусы, однако все попытки изолировать специфические вирусные антигены из мышц при полимиозите закончились неудачей. Тем не менее, существуют предположения, что вирусы все же могут участвовать в инициации аутоиммунной реакции против мышечных антигенов у предрасположенных лиц. Включения при миозите с включениями были вначале определены как «миксовирусоподобные структуры», но в последующем подтверждений вирусного происхождения включений или филаментов при Mstrong найдено не было. Тем не менее при миозите с включениями, как и при полимиозите, вирусы могут быть ответственными за инициацию реакции «хозяина», ведущей к повреждению мышц.

Аутоиммунная этиология миозита с включениями считается доминирующей гипотезой, учитывая воспалительный характер миопатии и клиническое сходство с полимиозитом. Однако относительная резистентность к иммуносупрессивной терапии и неожиданное наличие бета-амилоида, спаренных извитых филаментов и гиперфосфорилированного тау-протеина в мышечных волокнах позволяют предположить, что патогенез миозита с включениями может быть аналогичен патогенезу болезни Альцгеймера и что измененный метаболизм амилоида может быть ключевым фактором патогенеза. Тем не менее, несмотря на то, что миозит с включениями - самая частая миопатия пожилого возраста, комбинация болезни Альцгеймера и миозита с включениями наблюдается редко. Более того, при миозите с включениями ненекротические волокна, инфильтрированные цитотоксическими Т-клетками, встречаются в несколько раз чаще, чем волокна с конгофильными амилоидными включениями. Кроме того, изменения в мышцах при миозите с включениями не являются абсолютно специфичными - мембранозные пузырьки и нитевидные включения описаны при окулофарингеальной дистрофии. Таким образом, аутоиммунная реакция по-прежнему представляется более вероятным инициирующим фактором, ведущим к повреждению мышцы, чем специфические нарушения метаболизма амилоида, которые являются причиной повреждения нейронов при болезни Альцгеймера.

Подтверждает аутоиммунную этиологию и сообщение, согласно которому у семи больных с MВ были выявлены ненекротические волокна, которые экспрессировали ГКГ-1 и были инфильтрированы CD8+-лимфоцитами. У всех семи больных идентифицирован аллель DR3. В другом исследовании отмечено более ограниченное использование Va- и Vb-семейств Т-клеточных рецепторов в мышцах, по сравнению с лимфоцитами периферической крови, что указывает на селективный хоуминг и локальную пролиферацию Т-лимфоцитов в зонах воспаления при миозите с включениями. Отмечена также повышенная выявляемость парапротеинемии (22,8%) у больных с миозитом с включениями. Тем не менее, в мышечных волокнах миозите с включениями присутствуют многие компоненты амилоидных бляшек, характерных для болезни Альцгеймера, что, безусловно, требует объяснения. Прямой перенос гена белка-предшественника бета-амилоида в культуру нормальных человеческих мышечных волокон может приводить к появлению конгофилии, бета-амилоид-позитивных филаментов и ядерных тубуло-филаментозных включений. Это свидетельствует о том, что повышенная экспрессия амилоида может запускать патологический каскад. Более того, показано, что большинство белков, накапливающихся при MВ (включая бета-амилоид и тау-протеин), присутствуют в нервно-мышечном синапсе у человека.

Гипотезы, связывающие развитие миозита с включениями с аутоиммунным процессом и нарушением метаболизма амилоида, не исключают друг друга. Возможно, что аутоиммунная реакция инициирует патологический процесс, который в последующем усиливается за счет гиперэкспрессии амилоида. Резистентность большинства больных миозитом с включениями к иммуносупрессивной терапии не исключает аутоиммунную гипотезу и может объясняться тем, что аутоиммунная реакция лишь запускает патологический каскад, в том числе включающий и нарушение метаболизма амилоида, а в дальнейшем он уже протекает независимо от иммунологических процессов. Например, 75% вакуолизированных мышечных волокон у больных с миозитом с включениями содержат включения, которые окрашиваются на нейрональную и индуцируемую синтетазу оксида азота и нитротирозин. Это указывает на возможность повышенной продукции свободных радикалов, которая может играть определенную роль в патогенезе, но резистентна к иммуносупрессивной терапии. Окислительный стресс может способствовать образованию множественных делеций в митохондриальной ДНК, обнаруживаемых при миозите с включениями. Даже если предположить, что патологический процесс запускается реакцией на антиген, неизвестная природа антигена, активирующего цитотоксические Т-клетки, и отсутствие ясности в вопросе об отложениях амилоида свидетельствуют, что ни аутоиммунный процесс, ни гипотеза гиперэкспрессии амилоида сами по себе не могут удовлетворительно объяснить патогенез миозита с включениями. Таким образом, эти гипотезы не могут служить основной для рационального выбора терапии этого заболевания.

[1], [2], [3], [4], [5]