Пероральные сахароснижающие препараты

Характеристика сульфаниламидных препаратов

Новый препарат репаглинид (новонорм) отличается быстрым всасыванием и коротким периодом сахароснижающего действия (1-1,5 ч), что позволяет использовать его перед каждым приемом пищи для устранения посталиментарной гипергликемии. Следует отметить, что малые дозы препарата оказывают выраженный терапевтический эффект при начальных легких формах сахарного диабета. Больным с длительно существующим сахарным диабетом средней тяжести требуется значительное увеличение суточной дозы или комбинации с другими сульфаниламидными препаратами.

Сульфаниламидные препараты, как указывалось ранее, используют в лечении больных диабетом II типа, но только в тех случаях, когда диетотерапия является недостаточно эффективной. Назначение сульфаниламидных препаратов больным этого контингента обычно вызывает снижение гликемии и увеличение толерантности к углеводам. Лечение следует начинать с минимальных доз, увеличивая их под контролем гликемического профиля. При недостаточной эффективности выбранного сульфаниламидного препарата его можно заменить другим или назначить комплекс сульфаниламидных препаратов, включающий 2 или 3 лекарственных вещества. Учитывая ангиопротекторный эффект гликлазида (диамикрона, предиана, диабетона), желательно включать его в качестве одного из компонентов в набор сульфаниламидных препаратов. Длительно действующее сульфаниламидное средство, особенно хлорпропамид, следует назначать с осторожностью при нефропатии I степени, и больным в пожилом и старческом возрасте из-за невозможности его кумуляции и возникновения в связи с этим гипогликемических состояний. При наличии диабетической нефропатии используется глюренорм в виде монотерапии или в сочетании с инсулином независимо от ее стадии.

Длительное лечение сульфаниламидными препаратами (более 5 лет) у 25-40 % больных вызывает снижение к ним чувствительности (резистентность), которое обусловлено уменьшением связывания сульфаниламидного препарата с рецепторами инсулиночувствительных тканей, нарушением пострецепторного механизма или снижением активности В-клеток поджелудочной железы. Деструктивный процесс в В-клетках, сопровождающийся уменьшением секреции эндогенного инсулина, чаще всего имеет аутоиммунное происхождение и выявляется у 10-20 % больных. Исследования содержания в крови С-пептида у 30 взрослых больных, переведенных через несколько лет лечения сульфаниламидным препаратом на инсулин, обнаружили значительное понижение уровня первого у 10 % больных. В остальных случаях его содержание соответствовало норме или превышало ее, что позволило снова назначать больным пероральные сахаропонижающие препараты. Во многих случаях резистентность к сульфаниламидному препарату устраняется через 1-2 мес лечения инсулином, и чувствительность к сульфаниламидному препарату полностью восстанавливается. Однако в ряде случаев, особенно после перенесенного гепатита, на фоне выраженной гиперлипидемии, несмотря на высокий уровень С-пептида, компенсировать течение сахарного диабета без применения препаратов инсулина не удается. Дозировка сульфаниламидного препарата не должна превышать 3-4 таблеток в день в 2 приема (для хлорпропамида - не более 2 таблеток), поскольку повышение их дозы, не приводя к улучшению сахароснижающего эффекта, лишь увеличивает риск побочного действия препаратов. В первую очередь нежелательный эффект сульфаниламидного препарата выражается в возникновении гипогликемических состояний при передозировке лекарства или на фоне несвоевременного приема пищи в сочетании с физической нагрузкой или употреблением алкоголя; при комплексном использовании сульфаниламидного препарата с некоторыми лекарственными препаратами, усиливающими их сахаропонижающий эффект (салициловая кислота, фенилбутазол, ПАСК, этионамид, сульфафеногол). Следствием применения сульфаниламидных препаратов могут быть и аллергические или токсические реакции (кожный зуд, крапивница, отек Квинке, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипохромная анемия), реже - диспепсические явления (тошнота, боли в подложечной области, рвота). Иногда наблюдается нарушение функции печени в виде желтухи, обусловленной холестазом. На фоне применения хлорпропамида вероятна задержка жидкости как следствие потенцирования эффекта антидиуретического гормона. Абсолютным противопоказанием для применения сульфаниламидных препаратов являются кетоацидоз, беременность, роды, лактация, диабетическая нефропатия (кроме глюренорма), заболевания крови, сопровождающиеся лейкопенией и тромбоцитопенией, полостные операции, острые заболевания печени.

Большие дозы сульфаниламидных препаратов и многократный их прием в течение дня способствуют вторичной к ним резистентности.

Устранение посталиментарной гипергликемии. Несмотря на наличие большого набора сульфаниламидных препаратов, используемых в лечении сахарного диабета, у большинства больных возникает посталиментарная гипергликемия, возникающая через 1-2 ч после еды, что препятствует хорошей компенсации сахарного диабета.

Для устранения посталиментарной гипергликемии используют несколько способов:

1. прием препарата новонорм;
2. прием других сульфаниламидных препаратов за 1 ч до еды для создания достаточно высокой концентрации препарата, совпадающей по времени с повышением сахара в крови;
3. прием перед едой акарбозы (глюкобай) или гуарема, блокирующих всасывание глюкозы в кишечнике;
4. использование пищи, богатой клетчаткой (в том числе отрубей).

Бигуаниды представляют собой производные гуанидина:

1. диметилбигуаниды (глюкофаг, метформин, глиформин, диформин);
2. бутилбигуаниды (адебит, силубин, буформин).

Длительность действия этих веществ - 6-8 ч, а ретардированных форм - 10-12 ч. Характеристика различных препаратов бигуанидов представлена в таблице.

[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Характеристика бигуанидов

Их сахаропонижающее действие обусловлено повышением утилизации глюкозы мышечной тканью путем усиления анаэробного гликолиза в присутствии эндогенного или экзогенного инсулина. В отличие от сульфаниламидных препаратов бигуаниды не оказывают стимулирующего действия на секрецию инсулина, но обладают способностью  тенировать его эффект на рецепторном и пострецепторном уровнях. Кроме того, механизм их действия связывается с торможением глюконеогенеза и освобождения глюкозы из печени и частично - с уменьшением абсорбции глюкозы в кишечнике. Усиление анаэробного гликолиза вызывает избыточное накопление в крови и тканях молочной кислоты, которая является конечным продуктом гликолиза. Снижение активности пируватдегидрогеназы уменьшает скорость превращения молочной кислоты в пировиноградную и метаболизм последней в цикле Кребса. Это приводит к накоплению молочной кислоты и сдвигу рН в кислую сторону, что в свою очередь вызывает или усугубляет тканевую гипоксию. Меньшей способностью вызывать молочно-кислый ацидоз обладают препараты группы бутил-бигуанидов. Метформин и его аналоги практически не вызывают накопления молочной кислоты. Бигуаниды, кроме сахароснижающего действия, обладают анорексигенным (способствующим похуданию до 4 кг в год), гиполипидемическим и фибринолитическим эффектом. Лечение начинают с малых доз, увеличивая их при необходимости в зависимости от показателей гликемии и глюкозурии. Чаще бигуаниды комбинируют с различными сульфаниламидными препаратами при недостаточной эффективности последних. Показанием к применению бигуанидов служит сахарный диабет II типа в сочетании с ожирением. Учитывая возможность молочно-кислого ацидоза, следует с осторожностью применять их больным с сопутствующими изменениями печени, миокарда, легких и других органов, поскольку при этих заболеваниях наблюдается увеличение концентрации молочной кислоты в крови и без применения бигуанидов. Желательно во всех случаях перед назначением бигуанидов больным сахарным диабетом при наличии патологии внутренних органов использовать отношение лактат/пируват и начинать лечение только при отсутствии превышения норм этого показателя (12:1). Проведенные на кафедре эндокринологии Российской медицинской академии последипломного образования (РМАПО) клинические испытания метформина и его отечественного аналога - глиформина показали, что накопления молочной кислоты в крови и увеличения отношения лактат/пируват у больных сахарным диабетом не происходит. При использовании препаратов группы адебита, а также при лечении только сульфаниламидными препаратами (у больных с сопутствующими заболеваниями внутренних органов) у некоторых наблюдалась тенденция к повышению отношения лактат/пируват, которая устранялась добавлением в дозах 0,08-0,12 г/сут дипромония - препарата метаболического действия, способствующего активации пируватдегидрогеназы. Абсолютным противопоказанием для применения бигуанидов служит состояние кетоацидоза, беременность, лактация, острые воспалительные заболевания, хирургические вмешательства, нефропатия II-III стадии, хронические заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией. Побочный эффект бигуанидов выражается в молочно-кислом ацидозе, аллергических кожных реакциях, диспепсических явлениях (тошнота, чувство дискомфорта в области живота и профузный понос), обострении диабетической полинейропатии (из-за уменьшения абсорбции витамина B12 в тонкой кишке). Гипогликемические реакции возникают редко.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]