Причины и патогенез эмфиземы легких

В 1965 г. Eriksson описал дефицит а1-антитрипсина. Тогда же было сделано предположение о наличии связи между развитием эмфиземы и дефицитом а1-антитрипсина. В эксперименте на животных воспроизведена модель эмфиземы легких путем введения в легкие экстрактов протеолитических ферментов из растений.

Первичная диффузная эмфизема легких

Генетически обусловленный дефицит альфа1-антитрипсина

а1-антитрипсин является основным ингибитором сериновых протеаз, к которым относятся трипсин, химотрипсин, нейтрофильная эластаза, тканевой калликреин, фактор Х- и плазминоген. Ген а1-антитрипсина расположен на длинном плече хромосомы 14 и называется ген PI (proteinase inhibitor). Ген PI экспрессируется в двух типах клеток - макрофагах и гепатоцитах.

Наибольшая концентрация а1-антитрипсина обнаруживается в сыворотке крови и около 10% от сывороточного уровня определяется на поверхности эпителиальных клеток дыхательных путей.

В настоящее время известны 75 аллелей гена PI. Они подразделены на 4 группы:

• нормальные - с физиологическим уровнем концентрации в сыворотке крови а1-антитрипсина;
• дефицитные - уровень концентрации ингибитора трипсина снижается до 65% нормы;
• «нулевые» -а1-антитрипсин в сыворотке крови не определяется;
• в сыворотке содержание а1-антитрипсина нормальное, но его активность по отношению к эластазе снижена.

Аллели PI подразделены также в зависимости от электрофоретической подвижности гликопротеина а1-антитрипсина:

• вариант «А» - расположен ближе к аноду;
• варианте» - катодный;
• вариант «М» - наиболее частый.

Основную долю генофонда (свыше 95%) составляют три подтипа нормального аллеля «М» - M1, M2, МЗ.

Патология человека, обусловленная геном PI, приходится на дефицитные и нулевые аллели. Основные клинические проявления дефицита а1-антитрипсина - эмфизема легких и ювенильный цирроз печени.

У здорового человека нейтрофилы и альвеолярные макрофаги в легких выделяют протеолитические ферменты (прежде всего эластазу) в достаточном для развития эмфиземы количестве, однако этому препятствует альфа1-антитрипсин, который имеется в крови, бронхиальном секрете и других тканевых структурах.

При генетически обусловленном дефиците альфа1-антитрипсина, а также при недостатке его, обусловленном курением, агрессивными этиологическими факторами, профессиональными вредностями, сдвиг в системе протеолиз / альфа1-антитрипсин происходит в сторону протеолиза, что вызывает повреждения альвеолярных стенок и развитие эмфиземы легких.

Влияние табачного дыма

Курение вызывает дисбаланс в системе оксиданты / антиоксиданты с преобладанием оксидантов, что оказывает повреждающее влияние на альвеолярные стенки и способствует развитию эмфиземы легких.

До сих пор не ясно, почему курение вызывает развитие эмфиземы легких только у 10-15% курящих людей. Помимо дефицита альфа1-антитрипсина, вероятно, играют роль какие-то неизвестные факторы (возможно, генетические), предрасполагающие курящих к развитию эмфиземы.

[1], [2], [3], [4], [5]

Воздействие агрессивных факторов внешней среды

«Эмфизема в определенной степени является болезнью экологически обусловленной» (А. Г. Чучалин, 1998). Агрессивные факторы загрязненной внешней среды (поллютанты) вызывают повреждение не только дыхательных путей, но и альвеолярных стенок, способствуя развитию эмфиземы легких. Среди поллютантов наибольшее значение имеют диоксиды серы и азота, основными генераторами их являются тепловые станции и транспорт. Кроме того, большую роль в развитии эмфиземы легких играют черный дым и озон. Повышенные концентрации озона связаны с использованием в быту фреона (холодильники, бытовые аэрозоли, парфюмерия, аэрозольные лекарственные формы). В жаркую погоду в атмосфере происходит фотохимическая реакция диоксида азота (продукт сгорания транспортного топлива) с ультрафиолетом, образуется озон, который вызывает развитие воспаления верхних дыхательных путей.

Механизм развития эмфиземы легких под влиянием длительного воздействия атмосферных поллютантов заключается в следующем:

• непосредственное повреждающее воздействие на альвеолярные мембраны;
• активация протеолитической и оксидантной активности в бронхопульмональной системе, что вызывает разрушение эластического каркаса легочных альвеол;
• повышенная продукция медиаторов воспалительных реакций - лейкотриенов и повреждающих цитокинов.

Профессиональные вредности, наличие персистирующей или рецидивирующей бронхопульмональной инфекции

У пожилых людей, у которых эмфизема легких выявляется особенно часто, сказывается, как правило, одновременное влияние нескольких этиологических факторов на протяжении многих лет жизни. В некоторых случаях определенную роль играет механическое растяжение легких (у музыкантов духовых оркестров, стеклодувов).

Патогенез

Основными общими механизмами развития эмфиземы легких являются:

• нарушение нормального соотношения протеазы/альфа1-антитрипсин и оксиданты/антиоксиданты в сторону преобладания повреждающего стенку альвеол протеолитических ферментов и оксидантов;
• нарушение синтеза и функции сурфактанта;
• дисфункция фибробластов (согласно гипотезе Times и соавт., 1997).

Фибробласты играют важную роль в процессе репарации легочной ткани. Известно, что структуризация и реструктуризация легочной ткани осуществляется за счет интерстиция и двух его главных компонентов - фибробластов и экстрацеллюлярного матрикса. Экстрацеллюлярный матрикс синтезируется фибробластами, он связывает бронхи, сосуды, нервы, альвеолы в единый функциональный блок. Таким образом структуризуется легочная ткань. Фибробласты вступают во взаимодействие с клетками иммунной системы и экстрацеллюлярным матриксом посредством синтеза цитокинов.

Основные компоненты экстрацеллюлярного матрикса - это коллаген и эластин. Первый и третий типы коллагена стабилизируют интерстициальную ткань, четвертый тип коллагена входит в состав базальной мембраны. Эластин обеспечивает эластические свойства легочной ткани. Связь между различными молекулами экстрацеллюлярного матрикса обеспечивают протеогликаны. Структурная связь между коллагеном и эластином обеспечивается протеогликанами декорином и сульфатом дерматана; связь между четвертым типом коллагена и ламинином в базальной мембране осуществляет протеогликан гепарансульфат.

Протеогликаны влияют на функциональную активность рецепторов на поверхности клеток и участвуют в процессах репарации легочной ткани.

Ранняя фаза репарации легочной ткани связана с пролиферацией фибробластов. Затем в участок поврежденной легочной ткани мигрируют нейтрофилы, где принимают активное участие в деполимеризации молекул экстрацеллюлярного матрикса. Эти процессы регулируются различными цитокинами, продуцируемыми альвеолярными макрофагами, нейтрофилами, лимфоцитами, эпителиальными клетками, фибробластами. В репаративный процесс вовлекаются цитокины - факторы роста тромбоцитов, колониестимулирующий фактор гранулоцитов/макрофагов. Депо цитокинов формируется в экстрацеллюлярном матриксе и регулирует пролиферативную активность фибробластов.

Таким образом, в развитии эмфиземы легких большую роль играет нарушение функции фибробластов и адекватных процессов репарации поврежденной легочной ткани.

Основными патофизиологическими последствиями эмфиземы являются:

• спадение (коллапс) мелких бесхрящевых бронхов на выдохе и развитие нарушений легочной вентиляции обструктивного типа;
• прогрессирующее уменьшение функционирующей поверхности легких, что приводит к редуцированию альвеолярно-капиллярных мембран, резкому снижению диффузии кислорода и развитию дыхательной недостаточности;
• редукция капиллярной сети легких, что приводит к развитию легочной гипертензии.

Патоморфология

Эмфизема легких характеризуется расширением альвеол, респираторных ходов, общим повышением воздушности легочной ткани, дегенерацией эластических волокон альвеолярных стенок, запустеванием капилляров.

Анатомическая классификация эмфиземы легких основана на степени вовлечения ацинуса в патологический процесс. Выделяют следующие анатомические варианты:

• проксимальная ацинарная эмфизема;
• панацинарная эмфизема;
• дистальная эмфизема;
• иррегулярная (неправильная) эмфизема.

Проксимальная ацинарная форма характеризуется тем, что респираторная бронхиола, представляющая собой проксимальную часть ацинуса, ненормально увеличена и повреждена. Известны две формы проксимальной ацинарной эмфиземы: центролобулярная и эмфизема при пневмокониозе шахтеров. При центролобулярной форме проксимальной ацинарной эмфиземы респираторная бронхиола изменяется проксимальнее ацинуса. Это создает эффект центрального расположения в дольке легкого. Дистально расположенная легочная ткань не изменена.

Для пневмокониоза шахтеров характерно сочетание интерстициального фиброза легких и фокальных участков эмфиземы.

Панацинарная (диффузная, генерализованная, альвеолярная) эмфизема характеризуется вовлечением в процесс всего ацинуса.

Дистальная ацинарная эмфизема отличается вовлечением в патологический процесс преимущественно альвеолярных ходов.

Неправильная (нерегулярная) форма эмфиземы характеризуется разнообразием увеличения ацинусов и их деструкции и сочетается с выраженным рубцовым процессом в легочной ткани. Это обусловливает нерегулярный характер эмфиземы.

Особая форма эмфиземы - буллезная. Булла - это эмфизематозный участок легкого диаметром более 1 см.

К первичной эмфиземе в определенной мере можно отнести инволютивную (старческую) эмфизему легких. Она характеризуется расширением альвеол и респираторных ходов без редукции сосудистой системы легких. Эти изменения считаются проявлением инволюции, старения.

При инволютивной эмфиземе легких значительных нарушений бронхиальной проходимости нет, гипоксемия и гиперкапния не развиваются.

Вторичная эмфизема легких

Вторичная эмфизема легких может быть очаговой или диффузной. Выделяют следующие формы очаговой эмфиземы: околорубцовая (перифокальная), младенческая (долевая), парасептальная (межуточная) и односторонняя эмфизема легкого или доли.

Околорубцовая эмфизема легких - возникает вокруг очагов перенесенных пневмоний, туберкулеза, саркоидоза. Основное значение в развитии очаговой эмфиземы легких играет региональный бронхит. Околорубцовая эмфизема легких обычно локализуется в области верхушек легких.

Младенческая долевая эмфизема - это эмфизематозное изменение одной доли легкого у детей раннего возраста, обычно вследствие ателектаза в других долях. Чаще поражается верхняя доля левого легкого и средняя доля правого. Младенческая долевая эмфизема проявляется выраженной одышкой.

Синдром Маклеода (односторонняя эмфизема) - обычно развивается после перенесенного в детстве одностороннего бронхиолита или бронхита.

Парасептальная эмфизема - это очаг эмфиматозно измененной легочной ткани, прилежащей к уплотненной соединительнотканной перегородке или плевре. Обычно развивается вследствие очагового бронхита или бронхиолита. Клинически проявляется образованием булл и спонтанным пневмотораксом.

Значительно большее значение имеет вторичная диффузная эмфизема легких. Основной причиной ее развития является хронический бронхит.

Известно, что сужение мелких бронхов и повышение бронхиального сопротивления происходит как во время вдоха, так и при выдохе. Кроме того, при выдохе положительное внутригрудное давление создает дополнительную компрессию и без того плохо проходимых бронхов и вызывает задержку инспирированного воздуха в альвеолах и повышение в них давления, что, естественно, приводит к постепенному развитию эмфиземы легких. Существенное значение имеет также распространение воспалительного процесса с мелких бронхов на респираторные бронхиолы и альвеолы.

Локальная обструкция мелких бронхов ведет к перерастяжению небольших участков легочной ткани и образованию тонкостенных полостей - булл, расположенных субплеврально. При множественных буллах легочная ткань сдавливается, что еще больше усугубляет вторичные обструкгивные нарушения газообмена. Разрыв буллы приводит к спонтанному пневмотораксу.

При вторичной диффузной эмфиземе наблюдается редукция капиллярной сети легких, развивается прекапиллярная легочная гипертензия. В свою очередь, легочная гипертензия способствует фиброзированию функционирующих мелких артерий.