Профилактические лечение головной боли

Профилактические лекарства против головной боли

Так называемые антисеротониновые препараты - первые средства, которые стали применять для предупреждения приступов мигрени. Их продолжают использовать по настоящее время. Метисергид - производное спорыньи, которое оказывает сложное действие на серотонинергическую и другие нейромедиаторные системы. Другие антисеротониновые препараты, такие как ципрогептадин, пизотифен и лизурид, также способны предупреждать приступы мигрени. Эффективным профилактическим средством при мигрени является и трициклический антидепрессант амитриптилин. Причем этот эффект препарата не зависит от его антидепрессивного действия. Общей особенностью всех этих препаратов является способность блокировать 5-НТ_2А-рецепторы.

Хорошо известно, что метисергид способен блокировать сокращение сосудистой и несосудистой гладкой мускулатуры за счет действия на 5-НТ-рецепторы. Тем не менее, маловероятно, что блокада этих рецепторов объясняет терапевтический эффект антисеротониновых средств, поскольку другие антагонисты 5-НТ-рецепторов, например, миансерин, кетансерин и ICI 169,369 не оказывают профилактического эффекта при мигрени. Предполагают, что вазоконстрикторное действие метисергида и его активного метаболита метилэргометрина объясняет его терапевтическую активность. Торможение нейрогенного воспаления при длительном приеме метисергида также может объяснить его способность предупреждать приступы мигрени.

Fozard и Kalkman (1994) предположили, что активация 5-НТ_2В- и, возможно, 5-НТ_2С-рецепторов может играть решающее значение в инициации приступа мигрени. Эта гипотеза основывалась на данных о способности метахлорофенилпиперазина, агониста этих рецепторов, провоцировать приступы мигрени у контрольных лиц и больных мигренью, а также о том, что дозы ряда профилактических противомигренозных средств коррелировали с их способностью блокировать 5-НТ_2В-рецепторы. Эта корреляция была обнаружена в отношении таких классических антагонистов 5-НТ_2В рецепторов, как метисергид, пизотифен, Org GC 94, ципрогептадин, миансерин, а также средств, которые обычно не относятся к этой группе, например, амитриптилина, хлорпромазина, пропранолола. Дополнительным аргументом явилось то, что кетансерин и пиндолол, не обладающие противомигренозной активностью, являются слабыми антагонистами 5-НТ_2В-рецепторов. Более того, мРНК 5-НТ_2В-рецепторов обнаружена во всех обследованных кровеносных сосудах, а активация этих рецепторов вызывала эндотелий-зависимое расширение сосудов, преимущественно за счет высвобожения оксида азота. Это, в свою очередь, может активировать и сенсибилизировать тригеминоваскулярные нейроны и инициировать процесс нейрогенного воспаления, связанный с мигренью.

ГАМК-ергические средства

Вальпроевая кислота оказывает многообразные эффекты на опосредуемые и не опосредуемые нейромедиаторами клеточные процессы, в связи с этим она может оказывать терапевтическое действие в различных клинических ситуациях. Усиление ГАМКергической передачи, вероятно, наиболее хорошо известное ее действие. Вальпроевая кислота увеличивает содержание в мозге ГАМК, стимулируя синтезирующий ГАМКфермент - глутаматдекарбоксилазу и тормозя активность ферментов, осуществляющих метаболизм ГАМК. Кроме того, вальпроевая кислота модулирует несколько других нейромедиаторных систем, в том числе использующих в качестве медиатора возбуждающие и тормозные аминокислоты, серотоннн, дофамин, энкефалины, хотя остается неизвестным, являются ли эти эффекты следствием прямого действия вальпроевой кислоты или опосредованы усилением ГАМКергической передачи. В терапевтических концентрациях вальпроевая кислота тормозит длительные повторные разряды, вызванные деполяризацией корковых и спинальных нейронов мышей (McLean, Macdonald, 1986). Этот эффект, по-видимому, обусловлен замедлением восстановления потенциал-зависимых натриевых каналов после их инактивации.

Эффективность вальпроевой кислоты в качестве противомигренозного средства может объясняться ее действием на различные уровни мигренозного каскада. Например, вызываемое вальпроевой кислотой усиление ГАМКергической передачи может подавлять патологические процессы в коре, предположительно лежащие в основе мигренозной ауры. Показано также, что вальпроевая кислота ослабляет экстравазацию белков плазмы на модели нейрогенного воспаления мозговых оболочек у грызунов. Этот эффект блокируется антагонистом ГАМК_А-рецепторов бикукуллином, но имитируется препаратами, действующими на ГАМК_А-рецепторный комплекс, в том числе мусцимолом, бензодиазепинами, золпидемом, и нейростероидом аллопрегнанолоном. На уровне каудального тригеминального ядра, где преимущественно оканчиваются менингеальные афферентные волокна, показано, что вальпроевая кислота снижает активацию нейронов I и II слоев после интрацистернального введния капсаицина. Этот эффект, по-видимому, опосредован ГАМК-рецепторами, поскольку он имитируется буталбиталом и аллопрегнанолоном и блокируется антагонистом ГАМК_А-рецепторов бикукуллином.

Структурно габапентин представляет собой ГАМК, ковалентно соединенную с липофильным циклогексановым кольцом. В отличие от ГАМК, габапентин легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Хотя габапентин был разработан как центрально действующий агонист ГАМК-рецепторов, он не связывается с ГАМК-рецепторами и не имитирует действие ГАМК, когда подводится ионтофоретически к нейронам в первичной культуре. По-видимому, габапентин действует, усиливая высвобождение ГАМК за счет неизвестных механизмов. Его молекулярные мишени могут быть близки или идентичны к участку, напоминающему белок-переносчик L-аминокислот. Габапентин не оказывает постоянного действия на длительные повторяющиеся разряды нейронов и не оказывает существенного влияния на функционирование кальциевых каналов. Препарат не действует на рецепторы нейромедиаторов или участки связывания ионных каналов. Поскольку габапентин, по-видимому, повышает синаптическтй уровень ГАМК, его эффект, вероятно, опосредован ГАМК-рецепторами и, следовательно, может напоминать действие вальпроевой кислоты на головную боль.

Использование карбамазепина и фенитоина для профилактики мигрени основано не недоказанном предположении о связи мигрени с эпилепсией. Карбамазепин - иминостильбен со структурой, напоминающей трициклические антидепрессанты и фенитоин. Механизм его действия не до конца понятен. Карбамазепин оказался эффективным на нескольких различных экспериментальных моделях эпилепсии. Фенитоин ингибирует распространение эпилептической активности, индуцируемой электрошоком, уменьшая возбудимость мембран. Его способность уменьшать поеттетаническую потенциацию в звездчатом узле и спинном мозге крыс может свидетельствовать о возможных дополнительных механизмах в лечении невралгий.

Нестероидные противовоспалительные средства

НПВС, оказывающие противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие, широко используются как для купирования головной боли, таки для ее предупреждения. Эти препараты блокируют циклооксигеназу, которая превращает арахидоновую кислоту в простагландины и тромбоксан, но оказывают минимальное действие на липооксигеназу, которую обеспечивает продукцию лейкотриентов. Большинство современных НПВС тормозят циклооксигеназу 1-го и 2-го типов. Полагают, что торможение циклооксигеназы 2-го типа опосредует, по крайней мере частично, жаропонижающий, обезболивающий и противовоспалительный эффекты НПВС, тогда как торможение циклооксигеназы 1-го типа - вызывает нежелательные побочные эффекты (прежде всего язву желудка), которые связаны со снижением продукции простогландинов и тромбоксана. В то время как аспирин, индометацин и ибупрофен обладают более высоким сродством к циклооксигеназе 1-го типа, чем к циклооксигеназе 2-го типа, диклофенак и напроксен тормозят обе изоформы фермента с одинаковой интенсивностью. Препараты, преимущественно блокирующие циклооксигеназу 2-го типа, в настоящее время не используются для лечения головной боли. Мелоксикам и другие препараты, обладающие, как показано in vitro, определенной селективностью по отношению к ЦОГ-2, применяются для лечения остеоартрита.

К НПВС относятся салициловые кислоты, включая аспирин, который необратимо ацетилирует ЦОГ и несколько других классов органических кислот, в том числе производные пропионовой кислоты (например, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, флурбипрофена), производные уксусной кислоты (например, индометацин и диклофенак) и энолиновые кислоты (например, пироксикам), - все они конкурируют с арахидоновой кислотой за активные участки ЦОГ. Хотя ацетаминофен обладает слабым противовоспалительным эффектом и более эффективен как жаропонижающее и анальгезирующее средство. Для него не характерны некоторые побочные эффекты НПВС, например, повреждение желудочно-кишечного тракта или блокада агрегации тромбоцитов.

НПВС обычно квалифицируют как легкие анальгетики, однако при оценке анальгетической активности важно учитывать тип и интенсивность боли. Например, при некоторых формах послеоперационной боли НПВС имеют преимущество перед опиоидами. Кроме того, они особенно эффективны в тех ситуациях, когда воспаление вызывает сенситизацию болевых рецепторов, которые начинают реагировать на безболезненные в обычных условиях механические и химические раздражители. Эта сенситизация, по-видимому, объясняется снижением порога возбуждения полимодального ноцицептора, расположенного на С-волокнах. Кроме того, определенное значение может иметь повышение возбудимости центральных нейронов в спинном мозге. Хотя точный механизм действия НПВС на центральные структуры неизвестен, эти препараты способны тормозить синтез простогландинов в нейронах головного мозга, замедляя кругооборот норадреналина и серотонина, а также блокируя высвобождение серотонина в ответ на болевые раздражители. Показано также, что ацетилсалициловая кислота икеторолак тормозят каудальное ядро тройничного нерва у кошек.

Брадикинин, высвобождаемый из плазменного кининогена, и цитокины, такие как фактор некроза опухолей, интерлейкин-1, интерлейкин-8 имеют особенно важное значение в развитии боли, связанной с воспалением. Эти вещества способствуют высвобождению простогландинов и, возможно, других веществ, вызывающих гипералгезию. Нейропептиды, например, субстанция Р и CGRP также могут участвовать в патогенезе болевого синдрома. Показано, что индометацин и ацетилсалициловая кислота блокируют менингеальное нейрогенное воспаление после стимуляции тройничного ганглия или введения субстанции Р. Этот тормозной эффект наблюдается в течение 5 мин после стимуляции тригеминального ганглия, что исключает существенную роль индуцируемой ЦОГ-2 в механизме действия НПВС на этой модели.

Опиоиды

Опиоиды снижают реакцию на болевые раздражители, действуя на различные зоны ЦНС, в том числе на околоводопроводное серое вещество, рострально-вентральный отдел продолговатого мозга, черную субстанцию, задний рог спинного мозга. Ряд подклассов основных категорий опиоидных рецепторов опосредуют эффекты эндогенных лигандов. Идентифицированы три различных семейства эндогенных пептидов: энкефалины, эндорфины идинорфины. Каждый из этих пептидов является производным отдельного предшественника и имеет различное распределение в мозге.

Хотя морфин относительно селективно действует на мю-рецепторы, он способен взаимодействовать и с другими типами рецепторов, особенно в высоких дозах. Большинство опиоидов, используемых в клинической практике, в том числе меперидин, относительно селективно действуют на мю-рецепторы, что отражает их близость к морфину. Кодеин обладает очень низким сродством к опиоидным рецепторам, а его анальгетический эффект связан с его превращением в морфин. Пропоксифен также преимущественно связывается с мю-рецепторами, хотя и менее селективно, чем морфин, вызывая анальгетический эффект и другие центральные эффекты аналогично морфиноподобным опиоидам. Хотя разработаны высокоселективные агонисты мю-рецепторов, антагонисты более полезны в идентификации этих рецепторов. С помощью антагонистов исследователи установили, что морфин вызывает анальгезию либо на спинальном уровне (мю2), либо на супраспинальном уровне (мю2). При системном введении морфин действует главным образом на супраспинальные мю2-рецепторы. В то же время угнетение дыхания, запоры, связанные с ослаблением моторики желудочно-кишечного тракта, объясняются, главным образом его действием на мю2-рецепторы.

В спинном мозге и, вероятно, в ядре тройничного нерва эффекты опиоидов опосредуются активацией тормозных рецепторов, локализованных пресинаптически на первичных афферентных волокнах, а также постсинаптической гиперполяризацией проекционных нейронов. Морфин блокирует эффект экзогенно введенной субстанции Р за счет тормозного постсинаптического действия на вставочные нейроны и проекционные нейроны спиноталамического тракта, посылающие ноницептивную информацию в вышележащие центры головного мозга. Кроме того, периферические рецепторы модулируют состояние возбудимости мелких афферентных окончаний, иннервирующих воспаленные ткани и уменьшающих гипералгезию.

В околоводопроводном сером веществе опиоидные агонисты опосредованно активируют бульбоспинальные пути и ростральные проекции к передним отделам мозга, а также модулируют поток афферентации к стволовым структурам.

Трициклические антидепрессанты

В течение многих лет антидепрессанты использовались при лечении боли на том основании, что они способны уменьшать сопутствующую депрессию. Однако тот факт, что амитриптилин - единственный антидепрессант, чью способность предупреждать приступы мигрени удалось доказать, свидетельствует о том, что антимигренозный эффект не связан с антидепрессивным действием. Первоначально считалось, что трициклические антидепрессанты оказывают терапевтическое действие за счет увеличения концентрации норадреналина и серотонина в синаптической щели, вызывая адаптивные изменения постсинаптических рецепторов, в том числе бета-адренорецепторов и 5-НТ₂-рецепторов. Имипрамин и селективный ингибитор обратного захвата серотонина флуоксетин действуют так же, как и амитриптилин, но дают при мигрени лишь минимальный профилактический эффект.

Предполагали, что эффект амитриптилина может объяснить блокада 5-НТ_2А-рецепторов, однако, как показали исследования, действие антисеротониновых препаратов не связано с блокадой этого типа рецепторов. Блокада сосудистых 5-НТ_2В-рецепторов также рассматривалась как возможный механизм действия. Вызывают интерес данные, что амитриптилин ослабляет воспалительную гипералгезию у крыс за счет механизма, не связанного с торможением обратного захвата моноаминов, возможно, за счет блокады NMDA-рецепторов. Значимость именно этого механизма действия подтверждается данными, что другие трициклические антидепрессанты, такие как дезипрамин, а также ципрогептадин и карбамазепин, в определенной концентрации снижают опосредованное активацией NMDA-рецепторов увеличение внутриклеточного уровня Са²⁺ в культурах нейронов.

Антагонисты кальциевых каналов

Антагонисты кальциевых каналов (антагонисты кальция), известные также как ингибиторы медленных каналов или блокаторы входа Са²⁺, - гетерогенная группа препаратов, включающая несколько классов лекарственных средств, блокирующих различные типы Са²⁺ каналов. Основанием для применения антагонистов кальциевых каналов в качестве средств профилактики мигренозных приступов явилась их способность предупреждать спазм церебральных сосудов и защищать нервные клетки от гипоксии, которая, как полагали, имела место во время мигренозных приступов. Тем не менее, в настоящее время считают, что эти феномены не играют существенной роли при мигрени. Нимодипин более эффективно, чем флунаризин, предупреждает индуцированный кальцием спазм церебральных и височных артерий у человека. Однако это контрастирует с данными о том, что флунаризин является наиболее эффективным среди антагонистов кальциевых каналов средством для профилактики мигренозных приступов, тогда как эффективность нимодипина в лучшем случае минимальна. Это дает основания предполагать, что эффект флунаризина связан с его прямым действием на ЦНС.

Блокада кальциевых каналов - не единственный механизм действия флунаризина, который также взаимодействует с центральными гистаминергическими, дофаминергическими и серотонинергическими рецепторами. Предполагают, что антагонисты кальциевых каналов предупреждают приступы мигрени за счет торможения корковой распространяющейся депрессии (КРД) - возможной причины мигренозного приступа. Однако только высокие дозы флунаризина оказались способны повышать порог КРД, а в других исследованиях эти данные не удалось воспроизвести. Внутрижелудочковое введение антагонистов кальциевых каналов мышам вызывало аналгезию, однако эффективность у нимодипина на этой модели оказалась выше, чем уфлунаризина.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Бета-адреноблокаторы

Способность бета-адреноблокаторов предупреждать приступы мигрени была случайно открыта учеными, которые сообщили о снижении тяжести мигрени у пациента со стенокардией, принимавшего пропранолол. Многочисленные клинические испытания подтвердили эффективность пропранолола и других бета-адреноблокаторов, в том числе надолола, метопролола, тимолола. В противоположность этому целый ряд других препаратов, в том числе ацетабутолол, окспренолол, алпренолол и пиндолол оказались неэффективными при мигрени. В связи с этим предполагают, что противомигренозным действием обладают только те препараты, которые лишены внутренней симпатомиметической активности.

Некоторые бета-адреноблокаторы взаимодействуют с 5-НТ_1А-рецепторами головного мозга как у животных, так и у человека. Стимуляция этих рецепторов на серотонинергических нейронах ядер шва тормозит их разряд. Тормозной эффект агонистов 5-НТ1_|А-рецепторов может быть заблокирован пропранололом. Тем не менее, бета-адреноблокаторы сильно различаются по степени сродства к 5-НТ_1А-рецепторам. Например, пиндолол - препарат, у которого это свойство особенно выражено, не обладает противомигренозной активностью. Напротив, целый ряд бета-адреноблокаторов, обладающих антимигренозной активностью, в том числе пропранолол и тимолол, имеют лишь умеренное сродство к 5-НТ_1А-рецепторам. Следовательно, нет корреляции между сродством к этому типу рецепторов и противомигренозной активностью. Кроме того, атенолол вообще не взаимодействует со всеми подтипами 5-НТ-рецепторов, но, как показали два независимых клинических испытания, является эффективным противомигренозным средством. Таким образом, противомигренозный эффект некоторых бета-адреноблокаторов нельзя объяснить только их способностью блокировать 5-НТ-рецепторы.

По некоторым данным, противомигренозный эффект бета-адреноблокаторов может объясняться их влиянием на центральные катехоламинергические системы. При исследовании контингентного негативного отклонения (КНО) - связанного с событиями медленного негативного церебрального потенциала, регистрируемого с помощью поверхностных электродов при выполнении задания на простую психомоторную реакцию с предупреждающим стимулом - показано, что унелеченных больных мигренью по сравнению с здоровыми и лицами, страдающими головной болью напряжения, этот потенциал существенно увеличен, а его угасание ослаблено. Но на фоне лечения бета-адреноблокаторами происходит нормализация КНО. Это свидетельствует о том, что способность данных препаратов предупреждать приступы мигрени может объяснить действием на ЦНС. Следует, тем не менее, заметить, что хотя атенолол плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, он является достаточно эффективным противомигренозным средством. Таким образом, механизм действия бета-адреноблокаторов при мигрени остается неясным.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Антагонисты дофаминовых рецепторов

Фенотиазины, например, хлорпромазин или прохлорперазин, имеют трехкольцевую структуру, в которой два бензольных кольца соединены атомами серы и азота, а от атома азота отходит боковая углеродная цепь. К постоянно расширяющейся группе гетероциклических нейролептиков относятся также энтатиомерные замещенные бензамиды, к которым относится и метоклопрамид, широко применяемый при желудочно-кишечных заболеваниях. Фенотиазины и бензамиды - антагонисты дофаминовых рецепторов с широким спектром фармакологической активности. Они также оказывают блокирующее действие различной выраженности на серотониновые и гистаминовые рецепторы, адрено- и холинорецепторы.

Фенотиазины и бензамиды блокируют тошноту и рвоту, индуцируемую апоморфином и некоторыми алкалоидами спорыньи, которые взаимодействуют с центральными дофаминовыми рецепторами хеморецепторной триггерной зоной продолговатого мозга. Противорвотный эффект большинства нейролептиков проявляется в низких дозах. Эффект препаратов или других факторов, вызывающих рвоту за счет действия на узловатый ганглий или локально на желудочно-кишечный тракт, не блокируется нейролептиками, хотя высокоактивные пиперазины и бутирофеноны иногда купируют тошноту, вызванную вестибулярной стимуляцией.

Хотя механизм действия фенотиазинов при мигрени неизвестен, предполагают, что хлорпромазин способен влиять на серотонинергическую передачу. Другое возможное объяснение заключается в том, что за счет антипсихотического эффекта возникает индифферентность к боли, что и ведет к ее ослаблению.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]

Другие вещества

Литий. Наиболее легкий из щелочных металлов, имеет общие свойства с ионами натрия и калия. Хотя в тканях животных обнаруживаются следовые концентрации лития, его физиологическая роль остается неизвестной. В настоящее время в качестве лечебного средства используются две соли лития - лития карбонат и лития цитрат. В терапевтической концентрации ионы лития (Li⁺) не оказывают существенного психотропного действия на здоровых лиц, что отличает их от других психотропных средств. Соли лития были введены в психиатрию в 1949 г. для лечения мании. Хотя точный механизм их действия неизвестен, многие из аспектов клеточного действия удалось исследовать. Важная особенность Li⁺, отличающая его от ионов натрия и калия, - небольшой градиент в распределении относительно биологических мембран. Хотя литий может заменить натрий в процессе генерации потенциала действия в нервной клетке, но не может рассматриваться как адекватный субстрат для Na⁺ насоса и, следовательно, не может поддерживать мембранный потенциал. Остается неясным, имеет ли место взаимодействие между Li⁺ и транспортом других моновалентных или двухвалентных катионов нервными клетками.

Литий может нарушать нервную передачу, влияя на нейромедиаторы, рецепторы, систему второго посредника. Так, например, полагают, что антидепрессивное, антиманиакальное и профилактическое противомигренозное действия лития связаны с его влиянием на серотонинергическую передачу. Показано также, что литий способен влиять на концентрацию пептидов в различных зонах мозга крысы. Так, при длительном применении лития происходит усиление субстанции Р-подобной иммунореактивности в полосатом теле, прилежащем ядре и лобной коре, но не в гипоталамусе, гиппокампе или стволе. Обнаружено также, что литий блокирует расширение изолированной глазной артерии свиньи, вызываемое субстанцией Р и вазоактивным интенстинальным пептидом, но не CGRP.

Фенелзин. Первые ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), использованные влечении депрессии, были производными гидразина - вещества, обладающего выраженной гепатотоксичностью. Фенелзин - гидразиновый аналог фенетиламина, субстрата МАО. Гидразиновые соединения - необратимые ингибиторы МАО, которые действуют на определенный участок молекулы: они атакуют и инактивируют флавиновую простетическую группу после окисления препарата МАО с образованием активных промежуточных продуктов. Ингибиторы МАО стали применять для профилактики мигрени исходя из предположения, что они способны повышать уровень эндогенного серотонина. Тем не менее, открытое исследование фенелзина не выявило корреляции между его профилактическим действием при мигрени и повышением уровня 5-НТ в тромбоцитах. Модуляция моноаминергической передачи в ЦНС, по-видимому, лучше объясняет терапевтическое действие фенелзина при мигрени. Как и другие антидепрессанты, ингибиторы МАО вызывают постепенное снижение чувствительности 5-НТ₂-рецепторов и бета-адренорецепторов в головном мозге.

Глюкокортикоиды

Способны предотвращать или подавлять воспаление в ответ на различные факторы, включая радиационные, механические, химические, инфекционные и иммунологические. Подавление воспаления, по крайней мере частично, связано с торможением активности фосфолипазы A2, что приводит к снижению синтеза простагландинов и лейкотриенов и может объяснять противомигренозный эффект этих препаратов. Различные механизмы вовлечены в подавление воспаления глюкокортикоидами. В настоящее время известно, что глюкокортикоиды тормозят продукцию факторов, имеющих решающее значение в генерации воспалительной реакции. В результате снижается высвобождение вазоактивных и хемотоксических факторов, уменьшается секреция липолитических и протеолитических ферментов, ослабляется экстравазация лейкоцитов. Глюкокортикоиды, кроме того, тормозят продукцию интерлейкинов (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) и фактора некроза опухолей альфа (TNFa).

Показано, что дексаметазон селективно тормозит экспрессию циклооксигеназы-2. Таким образом, этот фермент может быть дополнительной мишенью для глюкокортикоидов. Более того, дексаметазон и другие глюкокортикоиды обладают противорвотным действием, хотя механизм этого эффекта неизвестен.