Синдром гипериммуноглобулинемии Е с рецидивирующими инфекциями: симптомы, диагностика, лечение

Гипер-IgE синдром (HIES) (0MIM 147060), ранее называемый синдромом Иова (Job syndrome), характеризуется повторными инфекциями, преимущественно стафилококковой этиологии, грубыми чертами лица, скелетными аномалиями и резко повышенным уровнем иммуноглобулина Е. Первые две больные с подобным синдромом описаны в 1966 г, Davis и коллегами. С тех пор описано более 50 случаев со сходной клинической картиной, однако патогенез заболевания до настоящего времени не определен.

Патогенез

Молекулярно-генетическая природа HIES в настоящее время не установлена. Большинство случаев HIES являются спорадическими, во многих семьях выявлено аутосомно-доминантное, а в некоторых - аутосомно-рецессивное наследование. Последние исследования показали, что ген, ответственный за формирование аутосомно-доминантного варианта HIES, локализован на 4 хромосоме (в проксимальном участке 4q), однако эта тенденция не прослеживается в семьях с рецессивным наследованием.

Многочисленные исследования, посвященные определению иммунологических дефектов при HIES, выявили нарушения хемотаксиса нейтрофилов, снижение продукции и ответа на такие цитокины, как IFNr и TGFb, нарушение специфического ответа на такие Т-зависимые антигены, как Candida, дифтерийный и столбнячный анатоксины. Многие данные свидетельствуют в пользу наличия дефекта T-регуляции, в частности, вызывающего избыточную продукцию IgE. Однако сама по себе высокая концентрация IgE не объясняет повышенную склонность к инфекциям, так как некоторые лица с атопией имеют сходно высокие уровни IgE, однако не страдают тяжелыми инфекциями, характерными для HIES. Кроме того, у больных с HIES не выявлено корреляции уровня IgE с тяжестью клинических проявлений.

Симптомы

HIES является мультисистемным заболеванием, с различной выраженностью дисморфических и иммунологических нарушений.

Инфекционные проявления

Характерными инфекционными проявления HIES являются абсцессы кожи, подкожной клетчатки, фурункулез, пневмония, отиты и синуситы. Гнойные инфекции у пациентов HIES часто характеризуются «холодным» течением: отсутствует местная гиперемия, гепертермия и болевой синдром. Большинство случаев пневмонии имеют осложненное течение; в 77% случаев после перенесенных пневмоний формируются пневмоцеле, которые могут ошибочно трактоваться как поликистоз легких. Наиболее частым возбудителем инфекций является Staphylococcus aureus. Кроме того, отмечаются инфекции, вызванные Haemophilus influenzae и Candida. Пневмоцеле могут инфицироваться Pseadomonas aeruginosa и Aspergillus fumigatus, что усложняет их терапию.

Хронический кандидоз слизистых и ногтей встречается приблизительно э 83% случаев. Редким инфекционным осложнением HIES является пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, а также висцеральный и диссеминированный легочный кандидоз, кандидозный эндокардит, криптококковое поражение желудочно-кишечного тракта и криптококковый менингит, микобактериальные инфекции (туберкулез, БЦЖит).

Неинфекционные проявления

Подавляющее большинство пациентов с HIES имеют различные аномалии скелета:

• характерные специфические черты лица (гипертелоризм, широкая переносица, широкий курносый нос, ассиметрия лицевого скелета, выступающий лоб, глубоко посаженые глаза, прогнатия, высокое небо). Характерный лицевой фенотип формируется практически у всех больных к пубертатному возрасту;
• сколиоз;
• гипермобильность суставов;
• остеопороз, как следствие склонность к переломам костей после незначительных травм;
• нарушения смены зубов (позднее прорезывание молочных зубов и значительная задержка или отсутствие самостоятельной смены зубов).

Поражения кожи, напоминающие атопический дерматит среднетяжелого и тяжелого течения присутствуют у многих больных, часто с рождения. Тем не менее, у больных с HIES встречается нетипичная локализации дерматита, например, на спине или скальпе. Респираторные проявления аллергии не встречаются,

Достоверных сведений о предрасположенности пациентов с HIES к аутоиммунным и опухолевым заболеваниям не получено, однако описаны случаи развития системной красной волчанки, системного васкулита, лимфомы, хронического эозинофильного лейкоза, аденокарциномы легких.

Диагностика

В связи с отсутствием выявленных генетических дефектов, диагноз ставится на основании сочетания типичной клинической картины и лабораторных данных Характерным является повышение IgE выше 2000 ME, описаны больные с уровнем IgE до 50000. Практически у всех больных отмечается эозинофилия (часто с рождения); как правило, число эозинофилов превышает 700 кл/мкл. С возрастом концентрации сывороточного IgE и количество эозинофилов периферической крови могут значительно снижаться. У большинства больных определяется нарушение продукции поствакцинальных антител. Количество Т и В лимфоцитов, как правило, нормальное, часто отмечается снижение количества CD3CD45R0+ лимфоцитов.

Лечение

Патогенетической терапии HIES не разработано. Применение практически любой профилактической антистафилококковой антибактериальной терапии предотвращает возникновение пневмоний. Для лечения инфекционных осложнений, в том числе, и таких как абсцессы кожи, подкожной клетчатки, лимфатических узлов и печени, используется длительная парентеральная антибактериальная и противогрибковая терапия.

Хирургическое лечение абсцессов применяется редко. Однако, при давно (более 6 месяцев) сформированных пневмоцеле, рекомендуется хирургическое лечение, в связи с риском вторичного инфицирования или сдавления органов.

Для лечения дерматита используются топические средства, в тяжелых случаях - низкие дозы циклоспорина А.

Имеется ограниченный опыт проведения трансплантаций костного мозга больным HIES, однако он оказался не слишком обнадеживающим - у всех пациентов случился рецидив заболевания.

Такие средства иммунотерапии, как препараты внутривенного иммуноглобулина и IFNr, также не показали своей клинической эффективности при HIES.

Прогноз

При применении профилактической антибактериальной терапии больные доживают до взрослого возраста. Основной задачей терапии является профилактика хронических поражений легких, носящих инвалидизирующий характер.