Тромбофилия: причины, симптомы, диагностика, лечение

Тромбофилия - хроническое состояние организма, при котором на протяжении длительного периода (месяцы, годы, в течение всей жизни) существует тенденция либо к спонтанному тромбообразованию, либо к неконтролируемому распространению тромба за пределы повреждения. Обычно под понятием «тромбофилия» понимают генетически детерминированное состояние, однако существуют приобретённые состояния повышенной склонности к тромбообразованию. Поэтому мы считаем, что рационально разделять тромбофилии на врождённые и приобретённые.

Основная роль гемостаза заключается в сохранении жидкого состояния крови в сосудах и создания гемостатической «пробки», закрывающей дефект сосуда при травме или патологическом процессе, предотвращая кровопотерю. Гемостатическая пробка не должна мешать кровоснабжению органов.

Образование тромба - процесс динамический, в котором принимают участие три основных фактора: гемостатические компоненты крови, состояние сосудистой стенки и динамика тока крови (триада Вирхова). В норме компоненты находятся в динамическом равновесии, что способствует поддержанию гемостатического баланса. Нарушение любого из компонентов триады Вирхова может привести к изменению гемостатического баланса в сторону недостаточного или избыточного тромбообразования. В случае тромбофилии, как правило, происходит нарушение нескольких компонентов системы гемостаза, и часто нельзя вычленить ведущее нарушение.

Нельзя ставить равенство между тромбофилией, тромбозом и тромбоэмболией, так как тромбофилия определяет лишь потенциальную возможность, которая не обязательно реализуется в виде тромбоза.

Тромбоз - патологическое состояние, связанное с нарушением кровотока и ишемией органа вследствие закрытия тромбом просвета сосуда. Тромбоэмболией называют обтурацию артериального сосуда тромбом, образовавшимся в лежащих выше отделах кровеносной системы и попавшим в сосуд с током крови.

Развитие тромбоза является следствием взаимодействия факторов патогенеза тромбообразования. Тромбозы бывают артериальные и венозные.

Артериальные и внутрисердечные тромбы состоят преимущественно из тромбоцитов, соединенных фибриновыми мостиками, - белые тромбы. Артериальные тромбы преимущественно пристеночные. Важнейшие факторы формирования артериального тромба - врождённая или приобретённая аномалия сосудистой стенки и патологическая активация тромбоцитов. Наиболее частая аномалия - атеросклероз. Кроме него возможны врождённые нарушения развития сосудов, ангиоматозные образования, инфекционное поражение эндотелия, ятрогенные нарушения.

Венозные тромбы включают значительное количество эритроцитов и фибрина; они часто полностью обтурируют просвет сосуда. Основной механизм образования венозного тромба связан с повышением свёртываемости крови и стазом. В детском возрасте ведущее значение приобретает катетеризация вен для проведения инфузий.

Тромбозы у детей встречаются гораздо реже, чем у взрослых. В первом полугодии жизни частота тромботических эпизодов составляет 5,1 на 100 000 детей в год, а после 6 мес колеблется от 0,7 до 1,9 на 100 000 детей в год. Венозные тромбозы у детей встречаются примерно в 2 раза чаще артериальных.

Факторы патогенеза патологического тромбообразования бывают врождённые и приобретённые. Среди врождённых факторов выделяют наследственные, как правило, связанные с генетически обусловленным изменением активности различных белков гемостаза или с повышением в крови концентрации веществ, обладающих протромботической активностью.

Факторы тромбофилии, связанные с изменением активности белков гемостаза, в свою очередь тоже можно подразделить на несколько групп:

• патологическое снижение активности антикоагулянтов;
• патологическое повышение активности прокоагулянтов;
• полиморфизм прокоагулянтов, защищающий их от воздействия ингибиторов.

Значение каждой группы факторов неодинаково: если роль факторов первой и второй категорий доказана, то факторы, второй категории, очевидно, менее значимы.

В эту группу факторов можно также отнести различные аномалии развития сосудов, существенно повышающие риск патологического тромбообразования, которые нельзя отнести к наследственным.

Приобретенные факторы разнообразны. У детей они редко становятся единственной причиной патологического тромбообразования, но часто служат «последней каплей», ведущей к тромбозу или эмболии. Среди приобретённых факторов у детей ведущее место занимают внутривенные катетеры.

Наследственные факторы риска тромбообразования у детей:

• дефицит антитромбина III;
• дефицит протеина С;
• дефицит протенина S;
• полиморфизм гена фактора V (фактор V Лейдена);
• полиморфизм гена протромбина (однонуклеотидная замена G20210A);
• полиморфизм тромбоцитарного рецептора гликопротеина IIIа;
• дисфибриногенемия;
• гиперлипопротеинемия;
• гипергомоцистеинемия (у детей, как правило, носит наследственный характер);
• талассемия (постспленэктомический тромбоз печёночных вен);
• серповидно-клеточная анемия.

Приобретённые факторы риска тромбообразования у детей:

• катетеризация вен, особенно длительное нахождение катетера в вене;
• повышение вязкости крови (полицитемия, потеря жидкости с уменьшением ОЦК);
• операция или травма;
• инфекция (ВИЧ, ветряная оспа, гнойный тромбофлебит);
• аутоиммунные заболевания (волчаночный антикоагулянт, антифосфолипидный синдром, сахарный диабет, болезнь Бехчета и др.);
• нефротический синдром;
• врождённые пороки развития сердца и сосудов;
• онкологические заболевания;
• химиотерапия: аспарагиназа (L-аспарагиназа), преднизолон;
• заболевания печени;
• назначение концентратов протеина С.

Факторы, роль которых в развитии тромбозов неясна:

• высокий уровень активности факторов свёртывания крови VIII, XI, XII, фактора Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена;
• дефицит факторов XII, кофактора гепарина II, плазминогена, активаторов плазминогена, тромбомодулина.

Важный фактор, учитываемый при риске патологического тромбообразования, - возраст пациента. У детей риск тромбообразования наиболее велик в неонатальном периоде. Считается, что у новорождённых повышен риск тромбообразования вследствие низкой фибринолитической активности естественных антикоагулянтов (антитромбин III, протеины S и С (III, IIС) и относительно высокой активности факторов VIII и фактор Виллебранда. Возможно, правильнее говорить о меньшей устойчивости гемостатического баланса, что связано с относительно низкой концентрацией многих белков гемостаза, ведущей к облегчению возникновения тромботических или геморрагических нарушений.

Возрастает риск развития тромботических осложнений у детей недоношенных или с задержкой внутриутробного развития.

Для возникновения тромбоза в детском возрасте необходимо взаимодействие целого ряда факторов. При изолированном факторе риска, как правило, тромбозы манифестируют во взрослом возрасте. Однако у пациентов с тяжёлым дефицитом АТIII, IIС, и ns развитие спонтанных или спровоцированных минимальными воздействиями тромбозов возможно уже в раннем возрасте.

Среди приобретённых факторов риска тромбоза на первом месте у детей всех возрастов стоит катетеризация центральных вен. Этот фактор присутствует у 90% детей с тромбозами в возрасте до года и у 66% детей с тромбозами старше года. Более того, дети с обширными тромбозами вследствие катетеризации центральных вен имеют серьёзный риск длительно сохраняющихся осложнений, включая посттромботический синдром. В большинстве случаев тромбозы, связанные с установкой катетеров, возникают в системе верхней полой вены и в сердце. Система нижней полой вены может страдать при установке катетера в пупочную вену.

Лабораторная диагностика тромбофилии

Лабораторный анализ для выявления патогенетических факторов тромбоза необходимо проводить сразу же после диагностики, до начала лечения. Рекомендуемый набор тестов включает: АЧТВ, протромбинового времени, фибриноген, факторы свёртывания крови V, VII, VIII, IX, XI, XII, ФВ, исследование резистентности к активированному IIС, активность АТIII, IIС, ns, плазминогена, D-димеры, время лизиса эуглобулинового сгустка, тесты для выявления волчаночного антикоагулянта - тест с ядом гадюки Рассела, тесты нейтрализации на фосфолипидах или тромбоцитах, исследование активности факторов при последовательных разведениях плазмы, микст-тесты для определения характера ингибитора. Определяют активность и наличие антигена активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена-1. Необходимо определять уровень гомоцистеина в крови, а также генетический полиморфизм фактора V Лейдена, метилтетрагидрофолат редуктазы, протромбина (однонуклеотидная замена G20210A).

Лечение тромбофилии и тромбозов у детей

В настоящее время проблема лечения детей недостаточно изучена. Возможно, что для детей старшего возраста допустимы подходы к лечению тромбозов, принятые у взрослых. Тем не менее, существуют данные, предполагающие различие реакций взрослых и детей (особенно до 6-месячного возраста) на антикоагулянтное и тромболитическое лечение. Возрастные особенности состояния системы гемостаза необходимо учитывать при назначении лечения.

Основная тактика ведения детей с тромбозами заключается в назначении на первом этапе гепаринотерапии с последующим переходом на длительное применение непрямых антикоагулянтов. Рекомендуют минимум 3 мес после прекращения действия факторов патогенеза тромбоза проводить поддерживающее лечение антикоагулянтами. При наличии нетяжёлых наследственных факторов тромбофилии воздействие антикоагулянтов должно быть продлено до 6 мес, а при сохраняющемся серьёзном риске рецидива тромбоза непрямые антикоагулянты можно применять годами.

Заместительное применение СЗII или концентратов протеина С (IIС), AT III можно проводить для лечения тромботических эпизодов, связанных с тяжёлым дефицитом IIС, ns, AT III, для профилактики тромбозов при необходимости инвазивного лечения либо при присоединении дополнительных факторов риска тромбоза (например, инфекции), особенно у детей раннего возраста. У новорождённых и детей первых месяцев жизни антикоагулянтное и тромболитическое лечение может быть неэффективным из-за низкого возрастного уровня AT III и плазминогена. В этом случае показана инфузия СЗII.

В тромболитическом лечении артериальных и венозных тромбозов успешно применяют рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (алтеплаза). Эффективно и относительно безопасно применение у детей сочетание проурокиназы и гепарина натрия (гепарина).

Другими антикоагулянтами служат синтетические аналоги гирудина, блокирующие активные сайты тромбина, в том числе связанного с фибриногеном. Не влияют на АЧТВ и не связываются с тромбоцитами, редко вызывают геморрагические осложнения. Есть данные об их эффективном использовании у детей.

Анкрод - предотвращает образование перекрёстных связей фибрина и облегчает его расщепление плазмином. Хорошо зарекомендовал себя при гепарининдуцированной тромбоцитопении с тромбозом. Эффективность препарата у детей при лечении тромбофилии пока не исследована.