Медицинский эксперт статьи
Новые публикации
X-сцепленный гипер-IgM синдром 1 типа (HIGM1)
Последняя редакция: 21.10.2021
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
X-сцепленный гипер-IgM синдром 1 типа (НIGМ1) является наиболее частой разновидностью заболевания: данный вариант составляет около 70% случаев гипер-IgM синдромов.
Более 10 лет назад был открыт ген, мутации е котором приводят к развитию HIGM1 формы заболевания. В 1993 году были опубликованы результаты работы пяти независимых исследовательских групп, показавшие, что мутации в гене лиганда CD40 (CD40L) являются молекулярным дефектом, лежащем в основе X-сцепленной формы гипер-IgM синдрома. Ген, кодирующий белок gp39 (CD154) - CD40L, локализован на длинном плече X хромосомы (Xq26-27). Лиганд CD40 экспрессируется на поверхности активированных Т-лимфоцитов.
К настоящему времени открыто более 100 уникальных мутаций гене CD40L. Мутации встречаются на протяжении всего гена. При некоторых мутациях могут экспрессироваться небольшие количества CD40L, что обусловливает более мягкий клинический фенотип заболевания. Широкий спектр инфекционных проявлений у больных XHIGM объясняется комбинированным иммунодефицитом. Дефект антителообразования является прямым следствием нарушения взаимодействия рецепторной пары CD40-CD40L, приводящим к нарушению проведения сигнала через CD40 В-лимфоцитов и синтеза IgG. Клеточный дефект, вследствие которого нарушается противоинфекционная резистентность в отношение внутриклеточных патогенов и развиваются оппортунистические инфекции, а также нарушается созревание Т-лимфоцитов, обусловлен нарушением взаимодействия Т-лимфоцитов с антигенпрезентирующими клетками (АПК). Вероятно, уровень IgM у больных повышается с возрастом, особенно в случаях с поздним началом заместительной терапии, что отражает в большей степени хроническую антигенную стимуляцию, чем прямое следствие молекулярного дефекта.
Симптомы X-сцепленного гипер-IgM синдрома 1 типа (НIGМ1)
К первым клиническим проявлениям HIGM1 могут быть отнесены инфекции различной локализации.
Как и при других дефектах антитело продукции, в клинической картине HIGMI преобладают повторные бактериальные инфекции. С наибольшей частотой отмечается вовлечение различных отделов бронхо-легочной системы, ЛОР органов. Повторные пневмонии характеризуются склонностью к затяжному течению, недостаточным ответом на стандартную антибактериальную терапию.
Кроме того, в инфекционном спектре присутствуют Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, т.е. оппортунистические инфекции, свойственные клеточным дефектам. Отмечаются также вирусные и грибковые инфекции. Приблизительно трети больных гипер-IgM диагноз иммунодефицитного состояния ставится, когда больной заболевает пневмоцистной пневмонией на 1 году жизни.
Характерным для XHIGM синдрома является вовлечение в инфекционный процесс желудочно-кишечного тракта, с язвенным поражением различных его отделов. Диарея, развивающаяся у 50% больных, может быть как острой, так и хронической, и часто ее причиной является криптоспоридиозная инфекция. С этой инфекцией связывается также и высокая частота развития склерозирующего холангита - тяжелого и часто фатального осложнения X сцепленного гиnep-IgM синдрома. Высокая частота развития опухолей печени и билиарнога тракта также свойственна больным с XHIGM. В норме CD40 не экспрессируется билиарным эпителием, и его экспрессия возникает при воспалении, инфицировании. Отсутствие связывания CD40 клеток билиарного эпителия лигандом СD40 приводит к их неконтролируемой пролиферации. Поражение печени у данной группы больных может быть выделено как одно из самых тяжелых осложнений, определяющих течение и прогноз заболевания.
Среди инфекций ЦНС у больных гипер-IgM синдромом отмечаются менингоэнцефалиты, обусловленные энтеровирусами, токсоплазмами.
Наиболее часто встречающимся неинфекционным проявлением заболевания является нейтропения. Нейторопения, с рецидивирующими стоматитами, встречается в 50% случаев Х-сцепленного гипер-IgM синдрома, У одних пациентов течение нейтропении тяжелое, с частыми рецидивами, у других - носит интермиттирующий характер, Генез нейтропении при XH1GM не совсем ясен, аутоантитела к нейтрофилам не определяются, нет четкой корреляции между вариантом мутации в гене лиганда CD40 и развитием нейтропении. Нейтропения обнаруживается также у пациентов, инфицированных В19 парвовирусной инфекцией. В-лимфоциты, клетки тимического эпителия, и возможно, другие (клетки микроокружения костного мозга) секретируют гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в ответ на стимуляцию рецептора CD40, однако это не объясняет отсутствий нейтропении у остальной части больных с дефицитом лиганда CD40.
Аутоиммунные расстройства являются характерным проявлением гипер-IgM синдрома. Среди аутоиммунных осложнений высока частота неспецифического язвенного колита, склерозирующего холангита. Развиваются также иммунные цитопении, серонегативный артрит, нефрит,
Для Х-сцепленной формы гилер-IgM синдрома характерны лимфоаденопатия, в ряде случаев значительная, гепатоспленомегалия. Лимфатические узлы больных с дефицитом СD40L характеризуются нарушением структуры, недоразвитием или отсутствием зародышевых центров, что объясняется неэффективным взаимодействием CD40-CD40L в эксграфолликулярных зонах, и вследствие этого, нарушению рекрутирования клеток-предшественников терминальных центров.
Диагностика X-сцепленного гипер-IgM синдрома 1 типа (НIGМ1)
Иммунологически пациенты с мутациями СD40L характеризуются резким снижением сывороточных IgG, IgA, IgE при нормальном или высоком уровне IgM.
Количество циркулирующих В-лимфоцитов и основных субпопуляций лимфоцитов нормально, хотя популяция IgDСD27+ В-лимфоцитов памяти у этих больных значительно уменьшена. В большинстве случаев пролиферативный ответ на анти-СD3 антитела и ФГА не нарушен, положительны кожные тесты с бактериальными и грибковыми антигенами. Функция рецептора CD40 В-лимфоцитов при Х-сцепленной форме гипер-IgM сохранна, что продемонстрировано in vitro способностью продукции IgG и IgE лимфоцитами периферической крови, при инкубации их с анти-CD40 антителами или растворимым CD40L, в присутствии цитокинов. У больных с Х-сцепленной формой отсутствует или резко снижена (редко) экспрессия CD40L активированными CD4+ лимфоцитами, что является диагностическим критерием Х-сцепленной формы гипер-IgM,
Что нужно обследовать?
Лечение X-сцепленного гипер-IgM синдрома 1 типа (НIGМ1)
Если возраст пациента составляет менее 8 лет, в отсутствие серьезных инфекционных проявлений, а также при наличии оптимального донора трансплантация стволовых клеток костного мозга является терапией выбора. Консервативная терапия XHIGM заключается в профилактическом замещении препаратами внутривенного иммуноглобулина (DВИГ) в дозах 400-600 мг/кг в месяц.
Претрансфузионный уровень IgG у больных должен поддерживаться в концентрации 500 мг/дл. Контроль над инфекциями достигается поддержанием нормального уровня сывороточного IgG, антибактериальной терапией. Дети младшего возраста особенно подвержены инфицированию пневмоцистой и развитию пневмонии, в связи с чем должны получать профилактику триметпримом/сульфаметоксазолом (бисептол). Больным с нейтропенией назначаются препараты гранул о цитарного колониестимулирующего фактора (граноцит, нейроген). При развитии тяжелых аутоиммунных осложнений в терапию включаются глюкокортикостероиды, иммуносупрессивные препараты, внутривенный иммуноглобулин в высокодозовом (1-5 г/кг) режиме. Для предупреждения развития поражения печени и билиарного тракта необходим тщательный мониторинг за их состоянием, включающий регулярное ультразвуковое исследование, при необходимости - биопсию печени. Поскольку развитие хронического холангита у этих больных связано с криптоспоридиозом, необходимо исключить возможные источники заражения, т.е. употреблять кипяченую или фильтрованную воду.
Прогноз X-сцепленного гипер-IgM синдрома 1 типа (НIGМ1)
Долгосрочный прогноз XHIGM остается неблагоприятным. Мультицентровое европейское исследование показало, что только 20% больных доживает до 25-летнего возраста. Причинами смерти являются инфекции в раннем возрасте, заболевания печени и опухолевые процессы, В связи с этим оптимальным методом лечения этих больных является трансплантация костного мозга от HLA идентичного сиблинга, идентичного неродственного донора или частично совместимой пуповинной крови. Хотя первые сообщения о трансплантации костного мозга у этих больных были весьма обнадеживающими, результаты недавно проведенного исследования в группе пациентов с XHIM, трансплантированных в европейских центрах, показали только 68% уровень выживания.
Использованная литература