Новый подход блокирует адаптацию раковых клеток и удваивает эффективность химиотерапии

В абсолютно новом подходе к лечению рака биомедицинские инженеры из Северо-Западного университета (Northwestern University) в эксперименте на животных удвоили эффективность химиотерапии.

Вместо того чтобы атаковать рак напрямую, эта уникальная стратегия предотвращает эволюцию раковых клеток, которая позволяет им вырабатывать устойчивость к лечению, — делая заболевание более восприимчивым к существующим препаратам. Этот подход не только практически полностью уничтожил болезнь в клеточных культурах, но и значительно повысил эффективность химиотерапии в моделях рака яичников у мышей.

Исследование опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

«Раковые клетки — отличные адаптеры, — говорит Вадим Бэкман (Vadim Backman) из Северо-Западного университета, руководивший исследованием. — Они могут адаптироваться практически к любым воздействиям. Сначала они учатся уклоняться от иммунной системы. Потом они осваивают, как сопротивляться химиотерапии, иммунотерапии и радиации. Когда они становятся устойчивыми к этим методам лечения, они живут дольше и приобретают новые мутации. Мы не ставили целью непосредственно убивать раковые клетки. Мы хотели лишить их суперспособности — убрать их врожденную способность адаптироваться, меняться и уклоняться».

Бэкман занимает должность профессора биомедицинской инженерии и медицины (Sachs Family Professor) в Школе инженерии МакКормика Северо-Западного университета, где он руководит Центром физической геномики и инженерии. Он также является членом Комплексного онкологического центра Роберта Х. Льюри, Института химии жизненных процессов и Международного института нанотехнологий.

Хроматин — ключ к выживанию рака

У рака много отличительных особенностей, но одна черта лежит в основе всех: его неустанная способность выживать. Даже когда иммунная система и агрессивное медицинское лечение атакуют опухоль, рак может уменьшиться или замедлить рост, но редко исчезает полностью. Хотя генетические мутации способствуют устойчивости, мутации происходят слишком медленно, чтобы объяснить быструю реакцию раковых клеток на стресс.

В серии исследований команда Бэкмана обнаружила фундаментальный механизм, который объясняет эту способность. Сложная организация генетического материала, называемого хроматином, определяет способность рака адаптироваться и выживать даже в условиях действия самых мощных препаратов.

Хроматин — это группа макромолекул, включая ДНК, РНК и белки, — определяет, какие гены подавляются, а какие экспрессируются. Чтобы упаковать два метра ДНК, составляющих геном, в пространство всего в сотую миллиметра внутри ядра клетки, хроматин уплотняется чрезвычайно сильно.

Сочетая методы визуализации, моделирования, системного анализа и эксперименты in vivo, команда Бэкмана выяснила, что трехмерная архитектура этой упаковки не только контролирует, какие гены активируются и как клетки реагируют на стресс, но и позволяет клеткам физически кодировать «память» о паттернах транскрипции генов в геометрию самой упаковки.

Трехмерное расположение генома действует как самообучающаяся система, похожая на алгоритм машинного обучения. По мере «обучения» это расположение постоянно перестраивается в тысячи наноскопических доменов упаковки хроматина. Каждый домен хранит часть транскрипционной памяти клетки, которая определяет, как клетка функционирует.

Перепрограммирование хроматина для усиления химиотерапии

В новом исследовании Бэкман и его коллеги разработали вычислительную модель, которая с помощью физических принципов анализирует, как упаковка хроматина влияет на вероятность выживания раковой клетки при химиотерапии. Применив эту модель к различным видам раковых клеток и классам химиотерапевтических препаратов, команда установила, что она может точно предсказывать выживаемость клеток — еще до начала лечения.

Так как упаковка хроматина является критической для выживания раковых клеток, ученые задались вопросом: что произойдет, если изменить архитектуру упаковки? Вместо создания новых лекарств они проверили сотни уже существующих препаратов, чтобы найти кандидатов, способных модифицировать физическую среду внутри ядер клеток и влиять на упаковку хроматина.

В конце концов, команда выбрала целекоксиб — одобренный FDA противовоспалительный препарат, который уже используется для лечения артрита и сердечно-сосудистых заболеваний и как побочный эффект изменяет упаковку хроматина.

Экспериментальные результаты

Объединив целекоксиб со стандартной химиотерапией, исследователи заметили значительное увеличение числа погибающих раковых клеток.

В моделях на мышах с раком яичников комбинация паклитаксела (распространенного химиотерапевтического препарата) и целекоксиба уменьшила скорость адаптации раковых клеток и улучшила подавление роста опухоли, превзойдя эффект паклитаксела в одиночку.

«Когда мы использовали низкую дозу химиотерапии, опухоли продолжали расти. Но как только мы добавили к химиотерапии кандидата на роль TPR (регулятора транскрипционной пластичности), мы увидели гораздо более значительное подавление роста. Эффективность удвоилась», — сказал Бэкман.

Возможные перспективы

Эта стратегия может позволить врачам использовать более низкие дозы химиотерапии, снижая тяжелые побочные эффекты. Это существенно улучшит комфорт пациентов и их опыт лечения рака.

Бэкман считает, что перепрограммирование хроматина может стать ключом к лечению других сложных заболеваний, включая сердечно-сосудистые и нейродегенеративные болезни.