Учёные нашли способ обратить изменения в мозге при Альцгеймере с помощью раковых препаратов

Учёные из Калифорнийского университета в Сан‑Франциско (UC San Francisco) и Институтов Глэдстоуна (Gladstone Institutes) определили противораковые препараты, которые, как предполагается, могут обратить изменения, происходящие в мозге при болезни Альцгеймера, потенциально замедляя или даже обращая её симптомы.

В исследовании, опубликованном в Cell, учёные сравнили сигнатуру экспрессии генов при болезни Альцгеймера с изменениями, вызванными 1 300 одобренными лекарствами, и нашли комбинацию из двух противораковых препаратов, которые могут лечить наиболее распространённую форму деменции.

Исследование сначала проанализировало, как болезнь Альцгеймера изменяет экспрессию генов в отдельных клетках человеческого мозга. Затем исследователи искали существующие лекарства, уже одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), которые вызывают противоположные изменения экспрессии генов.

Они искали конкретно такие препараты, которые могли бы обратить изменения экспрессии генов в нейронах и других типах клеток мозга, называемых глией, которые повреждаются или изменяются при болезни Альцгеймера.

Далее исследователи проанализировали миллионы электронных медицинских записей и показали, что пациенты, принимавшие некоторые из этих препаратов в рамках лечения других заболеваний, реже заболевали болезнью Альцгеймера.

Когда они протестировали комбинацию двух лучших препаратов — оба из которых являются противораковыми средствами — на мышиной модели болезни Альцгеймера, это уменьшило дегенерацию мозга у мышей и даже восстановило их способность к запоминанию.

«Болезнь Альцгеймера сопровождается сложными изменениями в мозге, что затруднило её изучение и лечение, но наши вычислительные инструменты открыли возможность напрямую справляться с этой сложностью», — сказала Марина Сирота, доктор философии, исполняющая обязанности директора Института вычислительных наук о здоровье Бакара при UCSF, профессор педиатрии и соавтор статьи.
«Мы рады, что наш вычислительный подход привёл нас к потенциальной комбинированной терапии болезни Альцгеймера на основе уже существующих одобренных FDA препаратов».

Большие данные от пациентов и клеток указывают на новую терапию болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера поражает 7 миллионов человек в США и вызывает неуклонное ухудшение когнитивных функций, обучения и памяти. Тем не менее, десятилетия исследований привели только к двум препаратам, одобренным FDA, ни один из которых не может существенно замедлить это ухудшение.

«Болезнь Альцгеймера, вероятно, является результатом многочисленных изменений во многих генах и белках, которые вместе нарушают здоровье мозга», — сказал Ядун Хуан, доктор медицины и философии, старший научный сотрудник и директор Центра трансляционных исследований в Gladstone, профессор неврологии и патологии UCSF и соавтор статьи.
«Это делает разработку лекарств крайне сложной, так как традиционно создаются препараты, нацеленные на один ген или белок, вызывающий заболевание».

Команда использовала общедоступные данные из трёх исследований мозга при болезни Альцгеймера, в которых измерялась экспрессия генов в отдельных клетках мозга умерших доноров с болезнью Альцгеймера и без неё. Они использовали эти данные, чтобы создать сигнатуры экспрессии генов для болезни Альцгеймера в нейронах и глии.

Затем исследователи сравнили эти сигнатуры с результатами из базы данных Connectivity Map, содержащей данные о влиянии тысяч препаратов на экспрессию генов в человеческих клетках.

Из 1 300 препаратов:

• 86 обращали сигнатуру экспрессии генов болезни Альцгеймера в одном типе клеток.
• 25 обращали её в нескольких типах клеток мозга.
• Только 10 уже были одобрены FDA для использования у людей.

Анализируя данные UC Health Data Warehouse (анонимизированную информацию о 1,4 миллиона человек старше 65 лет), группа обнаружила, что несколько из этих препаратов, по-видимому, снижали риск развития болезни Альцгеймера со временем.

«Благодаря всем этим существующим источникам данных мы сократили список с 1 300 препаратов до 86, затем до 10 и, наконец, до пяти», — сказал Яцяо Ли, доктор философии, бывший аспирант в лаборатории Сироты в UCSF, ныне постдокторант в лаборатории Хуана в Gladstone и ведущий автор статьи.
«Особенно богатые данные, собранные всеми медицинскими центрами UC, сразу указали нам на наиболее перспективные препараты. Это своего рода имитация клинического испытания».

Комбинированная терапия готова к следующему этапу

Ли, Хуан и Сирота выбрали два противораковых препарата из пяти лучших кандидатов для лабораторных испытаний. Они предположили, что один препарат, летрозол, может помочь нейронам, а другой, иринотекан, — глие. Летрозол обычно используется для лечения рака груди, а иринотекан — для лечения рака толстой кишки и лёгких.

Команда использовала мышиную модель агрессивной болезни Альцгеймера с несколькими мутациями, связанными с заболеванием. По мере старения мышей у них появлялись симптомы, схожие с болезнью Альцгеймера, и их лечили одним или обоими препаратами.

Комбинация двух противораковых препаратов отменила несколько аспектов болезни Альцгеймера в этой животной модели. Она устранила сигнатуры экспрессии генов в нейронах и глии, возникшие по мере прогрессирования заболевания. Она снизила образование токсичных белковых скоплений и дегенерацию мозга. И, что особенно важно, восстановила память.

«Так захватывающе видеть подтверждение вычислительных данных в широко используемой мышиной модели болезни Альцгеймера», — сказал Хуан. Он ожидает, что исследование скоро перейдёт на этап клинического испытания, чтобы напрямую протестировать комбинированную терапию у пациентов.

«Если полностью независимые источники данных, такие как данные экспрессии генов в отдельных клетках и медицинские записи, указывают нам на одни и те же пути и одни и те же препараты, а затем эти препараты оказываются эффективными в генетической модели болезни Альцгеймера, то, возможно, мы действительно на правильном пути», — сказала Сирота.
«Мы надеемся, что это можно будет быстро перевести в реальное решение для миллионов пациентов с болезнью Альцгеймера».