Лечение врожденной дисфункции коры надпочечников

Лечение врожденного адреногенитального синдрома состоит в устранении дефицита глюкокортикоидов и гиперпродукции кортикостероидов, оказывающих анаболическое и вирилизирующее действие.

Терапия глюкокортикоидами при врожденном адреногенитальном синдроме заместительная. Восстанавливается обратная связь системы гипофиз-кора надпочечников, и, таким образом, тормозится усиленная секреция АКТГ гипофизом, что в свою очередь ведет к угнетению выделения андрогенов корой надпочечников. В результате уменьшается образование промежуточных продуктов биосинтеза - 17-оксипрогестерона и прогестерона, а следовательно, и биосинтез, и секреция андрогенов. При длительном применении глюкокортикоидов (преднизолон и др.) уменьшается вирилизация организма. В результате снятия «андрогенного тормоза» с органов-«мишеней» у девочек и женщин наступает феминизация, под влиянием собственных овариальных гормонов развиваются молочные железы, восстанавливается менструальный цикл. Дополнительного введения половых гормонов обычно не требуется. У мальчиков происходит истинное половое развитие, появляется сперматогенез, иногда исчезают опухолевидные образования яичек.

Для быстрого подавления адренокортикотропной активности и андрогенной гиперфункции коры надпочечников лечение больных рекомендуется начинать с больших доз дексаметазона, применяемых для проведения дифференциально-диагностических проб: дают по 4 таблетки (2 мг) дексаметазона через каждые 6 ч в течение 2 сут с последующим снижением до 0,5-1 мг (1-2 таблетки). Затем больных обычно переводят на преднизолон. Если диагноз врожденного адреногенитального синдрома не вызывает сомнений, то преднизолон назначают по 10 мг/сут в течение 7-10 дней, после чего еще раз определяют экскрецию 17-КС с мочой или уровня 17-оксипрогестерона в крови. В зависимости от полученных результатов дозу преднизолона увеличивают или уменьшают. В некоторых случаях необходима комбинация различных стероидных препаратов. Например, в случае появления у больного признаков надпочечной недостаточности необходимо применение глюкокортикоидов, приближающихся по действию к природному гормону кортизолу. При этом вводится и дезоксикортикостеронацетат (ДОКСА), а в пищу по вкусу добавляется поваренная соль, обычно 6-10 г в день. Такое же лечение назначается и при сольтеряющей форме заболевания.

В таблице показан период полужизни, т. е. период полудействия некоторых синтетических стероидных аналогов в соотношении с их глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью. Данные этой активности указаны в соотношении к кортикозолу, показатель которого принят за единицу.

Активность различных глюкокортикоидных препаратов

Сравнительный анализ различных препаратов, применяемых нами для лечения врожденного адреногенитального синдрома, показал, что наиболее подходящими препаратами являются дексаметазон и преднизолон. К тому же преднизолон обладает некоторым натрий-задерживающим свойством, что является положительным при лечении больных с относительной минералокортикоидной недостаточностью. В некоторых случаях необходима комбинация препаратов. Так, если преднизолон в дозе 15 мг не снижает экскрецию 17-КС до нормальных показателей, то следует назначить препарат, более энергично подавляющий секрецию АКТГ, например дексаметазон по 0,25-0,5-1 мг/сут, чаще в сочетании с 5-10 мг преднизолона. Дозировка препарата определяется состоянием больного, его АД, экскрецией 17-КС и 17-ОКС с мочой и уровнем 17-оксипрогестерона в крови.

Учитывая трудности подбора оптимальной дозы препарата, лечение целесообразно начинать в условиях стационара под контролем экскреции 17-КС с мочой и уровня 17-оксипрогестерона в крови. В дальнейшем его продолжают амбулаторно под постоянным диспансерным наблюдением.

Лечение больных с врожденным адреногенитальным синдромом должно проводиться непрерывно и пожизненно. Средние дозы преднизолона обычно 5-15 мг/сут. При возникновении у больного интеркуррентного заболевания дозу препарата увеличивают в зависимости от течения болезни, обычно на 5-10 мг. Побочные действия глюкокортикоидов крайне редки, наблюдаются лишь в случаях превышения физиологических доз препарата и могут проявиться комплексом симптомов болезни Иценко-Кушинга (нарастание массы тела, появление ярких стрий на теле, матронизм, гипертония). Избыточные дозы глюкокортикоидов иногда приводят к остеопорозу, снижению иммунитета, образованию язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Чтобы избавиться от этих явлений, следует постепенно под контролем экскреции 17-КС с мочой или уровня 17-оксипрогестерона в крови уменьшить дозы. Отменять или прерывать лечение ни в коем случае нельзя.

Иногда больных с врожденным адреногенитальным синдромом лечат неправильно, назначая им большие дозы глюкокортикоидов, применяя прерывистое лечение, отменяя глюкокортикоиды при интеркуррентных заболеваниях (вместо повышения доз). Отказ от препарата даже на короткое время вызывает рецидив заболевания, что проявляется возрастанием экскреции 17-КС с мочой. Кроме того, при длительном перерыве в лечении и у нелеченных больных возможно развитие аденоматоза или опухоли коры надпочечников, мелкокистозной дегенерации яичников у девочек и женщин, опухолевидных образований яичек у лиц мужского пола. В некоторых случаях при отсутствии лечения у больных в результате длительной гиперстимуляции АКТГ наступает постепенно истощение коры надпочечников с проявлением хронической надпочечниковой недостаточности.

При лечении гипертонической формы заболевания наряду с глюкокортикоидами применяют гипотензивные средства. Применение только гипотензивных средств неэффективно. При этой форме особенно опасно прерывистое лечение глюкокортикоидами, так как оно способствует осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, которые в свою очередь ведут к стойкой гипертонии.

В отличие от вирильной (неосложненной) формы заболевания, при лечении больных с врожденным адреногенитальным синдромом с гипертонической формой следует ориентироваться не только на данные экскреции 17-КС с мочой, которые иногда могут быть не очень высокими даже при высокой гипертонии. Помимо клинических данных, правильность адекватной терапии определяется по результатам фракционного исследования экскреции 17-ОКС с мочой, особенно дезоксикортизола. В отличие от других форм результат лечения больных с гипертонической формой врожденного адреногенитального синдрома зависит от своевременного начала терапии и выраженности гипертонии к ее началу.

Больные с сольтеряющей формой врожденного адреногенитального синдрома без лечения погибают в раннем детском возрасте. Дозы глюкокортикоидных препаратов подбирают так же, как и при вирильной (неосложненной) форме заболевания. Лечение следует начинать с парентерального (из-за частых рвот и диареи) {введения глюкокортикоидных препаратов. Наряду с глюкокортикоидами назначают минералокортикоидные вещества: к пище добавляют поваренную соль (детям - 3-5 г, взрослым - 6-10 г в день).

В первые месяцы лечения рекомендуется вводить 0,5 % масляного раствора дезоксикортикостеронацетата (ДОКСА) по 1-2 мл внутримышечно ежедневно в зависимости от состояния больного в течение 10-15 дней с постепенным уменьшением суточной дозы (но не менее 1 мл) или увеличением интервалов между инъекциями (через 1-2 дня по 1 мл).

В настоящее время вместо масляного раствора ДОКСА используется таблетированный препарат кортинеф (флоринеф), оказывающий преимущественно минералокортикоидный эффект. В одной таблетке содержится 0,0001 или 0,001 г препарата. Начинать лечение следует с % таблетки утром с постепенным увеличением дозы в соответствии с клиническими и биохимическими данными. Ориентировочная максимальная суточная доза препарата - 0,2 мг. Побочным действием кортинефа является задержка жидкости (отеки). При суточной потребности в препарате больше чем 0,05 мг необходимо уменьшить дозу глюкокортикоидных препаратов (преднизолона) во избежание передозировки. Доза подбирается для каждого больного индивидуально. Исчезновение диспепсических явлений, увеличение массы тела, устранение дегидратации, нормализация электролитного баланса являются показателями положительного действия препаратов.

Хирургическое лечение больных с врожденным адреногенитальным синдромом применяют для устранения выраженных вирильных проявлений наружных гениталий у лиц с генетическим и гонадным женским полом. Это продиктовано не только косметической необходимостью. Гетеросексуальное строение наружных гениталий иногда приводит к патологическому формированию личности и может стать причиной суицида. Кроме того, неправильное строение наружных гениталий препятствует нормальной половой жизни.

Лечение глюкокортикоидными препаратами в постпубертатном возрасте вызывает быструю феминизацию организма больных с женским генетическим и гонадным полом, развитие молочных желез, матки, влагалища, появление менструаций. Поэтому операцию пластической реконструкции наружных половых органов желательно проводить в возможно более отдаленные сроки от начала лечения (не ранее чем через 1 год). Под влиянием терапии глюкокортикоидами значительно расширяется вход во влагалище, уменьшается напряжение клитора, что технически облегчает операцию. При проведении реконструктивных операций наружных половых органов у девочек и женщин с врожденным адреногенитальным синдромом необходимо придерживаться принципа максимально близкого приближения к нормальной конфигурации женских наружных половых органов, обеспечивающей соответствующий косметический эффект и возможность половой жизни, а в дальнейшем и выполнение детородной функции. Даже при резкой вирилизации наружных гениталий (пенисообразный клитор с пениальной уретрой) при компенсирующей терапии глюкокортикоидами никогда не приходится ставить вопрос об образовании искусственного влагалища, оно развивается в процессе лечения до обычных размеров.