Исследование выявило связанные биологические пути, вызывающие воспаление кожи при псориазе

Новое исследование выявило биологический путь — набор связанных реакций в организме, который приводит к воспалению, наблюдаемому при кожном заболевании псориаз. Авторы исследования утверждают, что эти результаты могут привести к улучшению терапии для всех воспалительных заболеваний кожи, включая атопический и аллергический дерматит, а также тип фурункулов, называемый гнойничковым гидраденитом.

Воспаление является естественной реакцией организма на раздражение и инфекцию, но при неконтролируемом состоянии оно может привести к появлению красноватых, чешуйчатых, зудящих поражений, характерных для этих кожных заболеваний.

Ведущие исследователи из NYU Langone Health обнаружили, что путь интерлейкина-17 (IL-17), активность которого блокируется существующими противовоспалительными препаратами, активирует белок под названием гипоксия-индуцируемый фактор 1-альфа (HIF-1-альфа) при псориазе. Исследователи утверждают, что давно известно об активности IL-17 в воспалении, но роль HIF-1-альфа до сих пор была неясна.

Команда исследователей также обнаружила, что HIF-1-альфа позволяет воспаленным клеткам кожи более активно разлагать сахар для получения энергии, поддерживая их метаболизм и приводя к образованию побочного продукта — лактата. Когда воспалительные Т-клетки потребляют лактат, это вызывает выработку IL-17, усиливая воспаление.

Результаты показали, что в образцах тканей кожи людей с псориазом меры активности генов вокруг IL-17 и HIF-1-альфа были схожими, что свидетельствует о взаимосвязи этих факторов. Эксперименты на мышах, у которых был вызван псориаз, показали, что последующее лечение экспериментальным препаратом, блокирующим действие HIF-1-альфа, под названием BAY-87-2243, разрешило воспалительные кожные поражения.

Кроме того, кожные образцы от 10 пациентов, успешно лечившихся противовоспалительным препаратом этанерцептом, показали уменьшение активности как IL-17, так и HIF-1-альфа, что указывает на то, что блокировка IL-17 также блокирует HIF-1-альфа.

"Наши результаты показывают, что активация HIF-1-альфа является ключевым фактором метаболической дисфункции, наблюдаемой при псориазе, и что его действие запускается IL-17, другим ключевым молекулой воспалительного сигнала," сказал ведущий автор исследования, доктор философии Шрути Найк, доцент медицинской школы Гроссмана при NYU, кафедры патологии и медицины, и кафедры дерматологии имени Рональда О. Перельмана.

Дополнительные эксперименты проводились на кожных образцах от пяти пациентов с псориазом, чья здоровая и воспаленная кожа была отдельно обработана либо BAY-87-2243, либо существующей комбинацией местных препаратов (кальципотриеном и дипропионатом бетаметазона).

Исследователи затем сравнили различия в активности воспалительных генов как меру воздействия и обнаружили, что ингибитор HIF-1-альфа оказал большее влияние, чем существующие местные препараты. В частности, кожные образцы, которые реагировали на терапию HIF-1-альфа, имели 2698 генов с различной экспрессией, в то время как образцы, обработанные стандартной терапией, имели 147 генов с различной экспрессией.

Генетический анализ кожных образцов от других 24 пациентов с псориазом, лечившихся препаратом, блокирующим IL-17A, секукинумабом, показал только уменьшение, а не усиление активности генов, связанных с HIF-1-альфа, по сравнению с активностью генов HIF-1-альфа у девяти здоровых пациентов без псориаза. Исследователи считают, что это указывает на зависимость блокировки действия HIF-1-альфа от блокировки IL-17.

Дополнительные эксперименты на мышах показали, что блокировка поглощения сахара (глюкозы) в коже замедлила рост псориатического заболевания, ограничивая метаболизм глюкозы или гликолиз. Уменьшилось количество воспалительных Т-клеток и уровни IL-17. Также было обнаружено, что уровни лактата, основного побочного продукта гликолиза, в культурах клеток псориатической кожи снизились после воздействия ингибирующего гликолиз препарата 2-DG.

Прямое воздействие на производство лактата у псориатических мышей с использованием крема для кожи, содержащего лактатдегидрогеназу, который разлагает лактат, также замедлило прогрессирование заболевания в коже, с уменьшением количества воспалительных гамма-дельта Т-клеток и снижением активности IL-17. Было показано, что гамма-дельта Т-клетки поглощают лактат и используют его для выработки IL-17.

"Наши выводы предполагают, что блокировка действия HIF-1-альфа или его гликолитической метаболической поддержки может быть эффективной терапией для сдерживания воспаления," добавил Найк, который также является заместителем директора Центра аутоиммунитета Джудит и Стюарта Колтона при NYU Langone.

"Доказательства понижения действия HIF-1-альфа, или его подавления, также могут служить биомаркером, или молекулярным признаком, того, что другие противовоспалительные терапии работают," сказал доктор Хосе У. Шер, соавтор исследования, доцент медицины в медицинской школе Гроссмана при NYU.

Шер, который также является директором Центра псориатического артрита и Центра аутоиммунитета Джудит и Стюарта Колтона при NYU Langone, говорит, что команда планирует разработать экспериментальные препараты, которые могут блокировать действие HIF-1-альфа и лактата в коже, "чтобы положить конец порочному кругу воспаления, вызванного IL-17, при кожных заболеваниях. Наше исследование существенно расширяет возможности для терапевтических вариантов."

Найк подчеркивает, что, хотя многие доступные терапии псориаза, включая стероиды и иммуносупрессивные препараты, уменьшают воспаление и симптомы, они не излечивают заболевание. Она заявила, что необходимы дополнительные эксперименты, чтобы уточнить, какой экспериментальный препарат лучше всего работает в отношении ингибирования HIF-1-альфа, прежде чем можно будет начать клинические испытания. Найк и ведущие соавторы исследования Ипсита Субудхи и Петр Кониечны подали заявку на патент (номер заявки США 63/540,794) на терапию воспалительных кожных заболеваний, основанную на их работе по ингибированию HIF-1-альфа.

Предполагается, что более 8 миллионов американцев и 125 миллионов человек по всему миру страдают от псориатического заболевания. Это состояние в равной степени поражает как мужчин, так и женщин.

Результаты опубликованы в журнале Immunity.