Атопический дерматит

Атопический дерматит - наследственное заболевание мультифакториальной природы с генетически детерминированным дефицитом функции Т-лифоцитов супрессоров, одновременной частичной блокадой бета-адренергических рецепторов и В-зависимым IgE-глобулиновым механизмом патологических иммунных реакций. Основным симптомом является зуд. Поражения кожи варьируют от умеренной эритемы до сильной лихенизации. Диагноз обосновывается анамнестически и клинически. В лечении используются увлажняющие кремы, местно глюкокортикоиды. Кроме того, необходимо избегать аллергических и раздражающих факторов.

Атопический дерматит характеризуется возрастной вариабельностью, хроническим рецидивирующим течением, зудящими воспалительными поражениями кожи с истинным полиморфизмом (эритемы, папулы, везикулы), лихенификацией; симметричной топографией высыпаний, зависящей от эволютивной динамики; часто сочетается с функциональными расстройствами нервной системы, нарушениями иммунитета, атопическими поражениями респираторных органов.

Атопический дерматит (АтД) - это IgE-зависимый (экзогенный 70 - 80 % случаев) или lgE-независимый (эндогенный в 20-30 % случаев тип). lgE-зависимый лучше изучен; lgEнезависимый атопический дерматит - идиопатическое и без семейной предрасположенности заболевания.

Среди дерматологических заболеваний атопический дерматит по причине окончательно невыясненного этиопатогенеза, хронического течения и связанных с этим терапевтических проблем занимает особое место в дерматологии. В литературе насчитывается около ста обозначений этого заболевания. В отличие от английской и французской литературы, в которой утвердилось понятие «атопический дерматит» или «атопическая экзема», в немецких источниках более часто употребляются термины «атопическая экзема», «эндогенная экзема», «диффузный нейродермит», «атопический нейродермит». Такой терминологический калейдоскоп затрудняет работу практических врачей и создает путаницу в идентификации заболевания. Рекомендуют придерживаться двух равноценных и однозначных терминов: «атопический дерматит» и «атопический нейродермит», хотя в англоязычных руководствах по дерматологии часто употребляют также наименование «атопическая экзема».

Сложность в применении понятия «атопическое заболевание» состоит в том, что при аллергическом рините, аллергическом конъюнктивите и аллергической бронхиальной астме речь идет о IgE-опосредованных аллергических реакциях немедленного типа (тип I пo Coombs и Gell), a при атопическом дерматите, весьма вероятно, имеет место комплексное взаимодействие нескольких иммунологических и неиммунологических факторов, которые частично еще неизвестны. Из этого факта вытекают и существующие до сегодняшнего дня трудности с терминологией. Наименование нейродермит, предложенное Brocq в 1891 году, указывает на предположительную патогенетическую связь с нервной системой, поскольку сильный зуд рассматривался как фактор, провоцирующий заболевание. Применяемые с этим наименованием синонимы конституциональный или атопический нейродермит указывают, в частности, на патогенетическое значение семейных или наследственных факторов, в то время как названия атопическая экзема, эндогенная экзема или конституциональная экзема ориентируются больше на экзематозные высыпания.

Иммунологическая теория привлекает больше внимания, но явления, вызывающие реакцию, еще предстоит идентифицировать. Присутствуют аномалии как гуморального, так и клеточно-опосредованного иммунитета. Очевидно, IgE стимулируется специфическими антигенами. Он расположен на тучных клетках и вызывает высвобождение из них воспалительных медиаторов. В пользу клеточно-опосредованных факторов свидетельствует подверженность вирусным инфекциям и их рецидивирование, включая простой герпес, контагиозный моллюск и бородавки. Пациенты часто устойчивы к сенсибилизации динитрохлорбензола. Наличие сниженного количества Т-лимфоцитов может указывать на нехватку важнейших субпопуляций Т-клеток, контролирующих производство иммуноглобулина В-клетками и плазмоцитами так, что уровни производства IgE оказываются высокими. К тому же уменьшена фагоцитарная активность и нарушен хемотаксис нейтрофилов и моноцитов. Еще одним фактором, поддерживающим иммунологическую основу, является наличие значительного количества стафилококков как на больной, так и на здоровой коже больных атопическим дерматитом.

Бета-адренергическая теория поддерживается рядом аномальных кожных ответов. Они включают избыточный констрикторный ответ кожных сосудов, белый дермографизм, замедленное побледнение на холинергические стимулы и парадоксальный ответ на применение никотиновой кислоты. Пониженные уровни цАМФ могут увеличивать выделение медиаторов из тучных клеток и базофилов.

Нарушения гуморального иммунитета

Лица с наследственной предрасположенностью к атопии реагируют на контакт с веществами окружающей среды (аллергенами) сенсибилизацией немедленного типа. Такая сенсибилизация подтверждается уртикарной реакцией немедленного типа в ходе интракутанного теста. Иммунологически речь идет об аллергической реакции немедленного типа (тип I пo Coombs & Gell). Здоровый человек не реагирует на контакт с такими встречающимися в окружающей среде веществами. Однако суть атопического дерматита нельзя свести только к одному такому аллергическому способу реакции атопического организма.

У пациентов уже в период раннего детства путем кожного теста обнаруживаются позитивные реакции немедленного типа на пищевые и ингаляционные аллергены. Число положительных кожных реакций составляет от 50 до 90 %. Пациенты с аллергической бронхиальной астмой или аллергическим ринитом значительно чаще имеют положительные интракутанные реакции на ингаляционные аллергены, в частности домашнюю пыль, клеща домашней пыли (Dermatophagoides pteronyssinus), пыльцу растений или животные аллергены (шерсть и перхоть животных). Перхоть человека и протеины пота также могут действовать как аллергены. Хотя причинное значение ингаляционных аллергенов как провокаторов ухудшения атопического дерматита еще не совсем ясно, любому дерматологу известно, что сезонное обострение аллергического ринита сопровождается ухудшением кожных проявлений, и наоборот. Аллергены пищевых продуктов (белок в молоке, рыба, мука, фрукты, овощи) также часто дают положительные тестовые реакции, хотя они не всегда совпадают с клиническими симптомами. Кроме того, матери часто отмечают тот факт, что зуд и воспалительные кожные реакции у их младенцев часто провоцируются определенными пищевыми продуктами (например, молоком или цитрусовыми). Перспективные исследования показывают, что кормление ребенка материнским, а не коровьим молоком в первые недели жизни положительно влияет на детей-атопиков; поэтому в первые месяцы жизни рекомендуется именно материнское молоко. Кроме того, внешний контакт с пыльцой растений может вызывать воспалительные кожные реакции и провоцировать пыльцевой вульвит у маленьких девочек.

Итак, в целом, несмотря на то, что патогенетическое значение реакций немедленного типа для развития атопического дерматита еще не полностью оценено, ряд данных говорит в его пользу. Показаны также соответствующие внутрикожные и in vitro - тесты (RAST), причем тестовые реакции следует рассматривать критически, во взаимосвязи с общей клинической картиной, что может послужить поводом для возможного проведения дальнейших мероприятий, таких как экспозиционные тесты или элиминационная диета.

Определение IgE в настоящее время проводится чаще всего посредством метода PRIST. У большинства пациентов с тяжелым атопическим дерматитом уровень IgE в сыворотке повышен. Повышение уровня IgE регистрируется особенно при одновременных проявлениях в дыхательных путях (аллергическая астма, аллергический ринит). Однако поскольку у некоторых отдельных пациентов с распространенным поражением кожи уровень IgE может находиться в пределах нормы, определение его, кроме случаев подозрения на синдром гипер-IgE, не имеет патогномоничного значения, тем более что и при других воспалительных дерматозах происходит повышение уровня IgE в сыворотке. Поэтому отсутствие IgE в сыворотке не означает, что атопического дерматита нет. Примечательным является также снижение повышенных показателей IgE при ремиссиях заболевания.

В последние годы благодаря современным иммунологическим методам достигнуто лучшее понимание регуляции образования IgE. Определенные цитокины, которые образуются активизированными Т-лимфоцитами, в частности, интерлейкином-4 (IL-4) и интерфероном-7 (INF-y), вовлечены в комплексную сеть регуляторных сигналов синтеза IgE посредством В - лимфоцитов. Дальнейшие исследования в этой области смогли бы показать терапевтические последствия, если бы удалось затормозить перепроизводство IgE.

Методика RAST дает в распоряжение врача способ доказательства in vitro наличия аллерген-специфических антител к сыворотке крови пациента. Этим способом можно доказать наличие антител класса IgE к ряду ингаляционных и пищевых аллергенов. При атопическом дерматите RAST или САР положительны в большом проценте случаев; этими методиками можно доказать наличие циркулирующих антител на аллергены окружающей среды, которые не были охвачены интракутанным тестом.

[18], [19],

Нарушения клеточного иммунитета

У пациентов с атопическим дерматитом, кроме нарушений гуморального иммунитета, имеет место и ослабление клеточного иммунитета. Примечательно, что такие пациенты подвержены вирусным, бактериальным и грибковым кожным инфекциям. Эти инфекции, с одной стороны, у атопиков встречаются чаще, а с другой стороны, протекают более тяжело. В качестве осложнений подобного рода известны eczema verrucatum, eczema molluscatum, eczema coxsaccium, а также impetigo contagiosa и tinea corporis. При тяжелом течении атопического дерматита было доказано явное уменьшение розеткообразования эритроцитов, изменение реакции Т-лимфоцитов на митогены, снижение стимулируемости in vitro лимфоцитов с бактериальными и микотическими антигенами и понижение склонности к контактной сенсибилизации (однако при повышенной распространенности контактной аллергии на никель), снижение числа или активности естественных клеток-киллеров. С тяжестью заболевания коррелирует и уменьшение супрессорных Т-лимфоцитов. Из практики известен тот факт, что пациенты имеют незначительную тенденцию к развитию контактного дерматита после местного применения медикаментов. И, наконец, доказаны дефекты нейтрофильных гранулоцитов (хемотаксис, фагоцитоз) и моноцитов (хемотаксис). Эозинофилы крови увеличиваются и сильнее реагируют на стресс. Очевидно, количество IgE-несущих лимфоцитов также повышено. Интерпретация этих данных достаточно сложна. Гипотеза исходит из того, что чрезмерное образование IgE у пациентов с атопическим дерматитом обусловлено имеющимся, особенно в первые три месяца жизни, секреторным дефицитом IgA, и оно не может быть компенсировано из-за дефицита супрессорных Т-лимфоцитов. В этом смысле первопричинный дефект следует искать в системе Т-лимфоцитов. Можно представить, что вследствие нарушения торможения активности Т-лимфоцитов могут спонтанно развиваться воспалительные изменения на коже, как это происходит при контактном аллергическом дерматите. В пользу этой гипотезы говорят и результаты новейших исследований.

Значительную роль в возникновении кожных изменений при атопическом дерматите могут играть также IgE-несущие антиген-презентирующие клетки в эпидермисе, т. е. клетки Лангерганса. Предполагают, что антигенспецифичные молекулы IgE, связанные на поверхности эпидермальных клеток Лангерганса через высокоаффинный рецептор, аэроаллергены (антигены клеща домашней пыли с поверхности кожи) и пищевые аллергены взаимодействуют через кровоток. Затем они, подобно другим контактным аллергенам, презентируются клетками Лангерганса аллергенспецифическим лимфоцитам, которые вызывают воспалительную аллергическую реакцию экзематозного типа. Эта новая концепция патогенеза атопического дерматита образует мостик между гуморальным (IgE-опосредуемым) и клеточным звеньями иммунного ответа и находит клиническое подтверждение в том отношении, что эпикутанные тесты с ингаляционными аллергенами (например, растительной пыльцой) у пациентов с атопическим дерматитом, в отличие от здоровых лиц, могут приводить к экзематозной кожной реакции в области проведения теста.

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Нарушения вегетативной нервной системы

Наиболее известен белый дермографизм, т. е. сужение сосудов после механической нагрузки на кожу на ее видимо не измененных участках. Кроме того, после нанесения эфира никотиновой кислоты реактивно возникает не эритема, а анемия вследствие контракции капилляров (белая реакция). Инъекция холинергических фармакологических средств, таких, как ацетил-холин, также приводит к белой окраске кожи в месте инъекции. Разумеется, белый дермографизм нехарактерен для воспаленных участков кожи. Склонность к контракции сосудов у таких пациентов проявляется и при сравнительно низкой температуре кожи пальцев и сильной контракции сосудов после воздействия холода. Наверняка неизвестно, идет ли здесь речь об аномальной чувствительности альфа-адренергической стимуляции мышечных волокон. В связи с этим стала известна теория Szentivanzy о бета-адренергической блокаде. Торможение бета-рецепторной активности дает в результате сниженный реактивный подъем цАМР клеток с усиленной тенденцией к образованию медиаторов воспаления. Нарушением баланса между альфа- и бета-адренергическими рецепторами можно, вероятно, объяснить и повышенную чувствительность гладких мышечных клеток в зоне кровеносных сосудов и пиломоторов. Отсутствие цАМР-индуцированного торможения синтеза антител может привести к увеличению их образования. Кроме того, в основе фармакологических и иммунобиологических нарушений может лежать общая причина.

Себостаз (астеатоз)

Уменьшение продукции сальных желез - типичное явление для пациентов с атопическим дерматитом. Кожа сухая и чувствительная, она склонна при частом мытье и/или приеме душа к дальнейшему высыханию и зуду. Отсюда понятна и слабая склонность таких пациентов к заболеваниям себорейного круга, таких как вульгарное акне, розацеа или себорейная экзема. В основе сухости и чувствительности кожи лежат, вероятно, также нарушения образования эпидермальных липидов (керамидов) или нарушение в обмене веществ эссенциальных жирных кислот (дефицит 8-6-дезатуразы), что может иметь иммунологические последствия. На аномалии в обмене веществ эссенциальных жирных кислот опирается рекомендуемая диета с содержанием у-линолиевых кислот.

Нарушения потообразования

Такие нарушения не доказаны наверняка. Скорее, имеют место нарушения потоотделения. Многие пациенты жалуются на сильный зуд при потении. Возможно, потоотделению препятствуют нарушения в роговом слое (гиперкератоз и паракератоз), так что пот после выхода из выводных протоков потовых желез в окружающую кожу инициирует воспалительные реакции (синдром задержки потоотделения). Пот также содержит IgE и медиаторы воспаления и может вызвать реакции рефлекторного покраснения и крапивницы.

Климатические аллергены

В качестве причин развития атопического дерматита рассматривались и так называемые климатические аллергены. В горах на высоте более 1500 м над уровнем моря или на побережье Северного моря пациенты чаще всего чувствуют себя очень хорошо, однако лежащие в основе этого патофизиологические процессы трудно обобщить. Помимо аллергологических факторов, значение могут иметь уровень инсоляции и состояние психической релаксации.

[26], [27], [28]

Нервно-психологические факторы

Они играют очень важную роль. Действие стресса или других психологических факторов можно представить через систему аденилциклаза-цАМФ. Пациенты с атопическим дерматитом часто представляют собой индивидуумов астенического типа, имеют уровень образованности выше среднего, склонны к эгоизму, неуверенности в себе, конфликтным ситуациям типа «мать-ребенок», в которых доминирующей является мать, страдают от фрустрации, агрерсии или подавленных состояний страха. Остается открытым вопрос, что здесь первично, а что вторично. Однако сильно зудящие кожные проявления могут также участвовать в формировании личности и чувствительно влиять, особенно у детей, на их развитие и успехи в школе.

Бактерии

Пациенты с атопическим дерматитом склонны к стафилококковым поражениям кожи и могут иметь в сыворотке повышенное количестве стафилококковых IgE-антител. Патогенетическое значение этого факта не выяснено, однако его надо учитывать при проведении лечения.

Подводя итог вышеизложенному, следует отметить, что современные данные свидетельствуют об иммунологической основе атопического дерматита. Специфичные для атопии клетки Т-хелперы могут играть патогенетическую роль, производя и высвобождая цитокины, релевантные для аллергического воспаления, такие как ИЛ-4, ИЛ-5 и другие факторы. Предполагается, что эозинофилы играют главную роль в качестве клеток-эффекторов, опосредующих патогенетически значимую позднофазную реакцию, которая ассоциируется со значительными разрушениями окружающей ткани. Соответственно была обнаружена значительная преактивация эозинофилов периферической крови у пациентов с атопическим дерматитом, что приводит к повышенной чуствительности этих клеток к определенным стимулам, таким, как ИЛ-5. Токсичные протеины, такие как эозинофильный катионный протеин, содержащиеся в матрице и ядре вторичных гранул эозинофилов, могут играть важную роль в распространении аллергического воспалительного процесса как опосредованно, так и непосредственно, благодаря своим иммуномодулирующим свойствам.

У больных атопическим дерматитом увеличено содержание «эозинофилов - долгожителей», которые in vitro имеют длительный период распада и менее подвержены апоптозу. Длительный рост in vitro стимулировался IL-5 и GM-CSF; содержание обоих медиаторов повышено при атопическом дерматите. Эозинофилы с длительным жизненным циклом могут быть характерным признаком атопического дерматита, поскольку эозинофилы от больных с гиперэозинофильным синдромом не проявляют подобных свойств in vitro.

Патогенетическая роль эозинофилов при атопическом дерматите подтверждается обнаружением протеинов, содержащихся в их гранулах в экзематозной коже пациентов. Более того, современные данные указывают на значительную корреляцию между активностью заболевания и накоплением (отложением) содержимого эозинофильной гранулы:

• уровни сывороточного эозинофильного катионного протеина у пациентов с атопическим дерматитом были значительно повышены;
• уровни эозинофильного катионного протеина коррелировали с активностью заболевания;
• клиническое улучшение ассоциировалось как с уменьшением клинической оценки активности заболевания, так и с падением уровня эозинофильного катионного протеина.

Эти данные четко указывают на то, что активизированные эозинофилы участвуют в аллергическом воспалительном процессе при атопическом дерматите. Следовательно, изменение активности эозинофилов может быть важным критерием при выборе фармакологических препаратов для лечения атопического дерматита в будущем.

Первым и основным аспектом патогенеза атопического дерматита является аллергический дерматит. Внутрикожным или накожным введением различных аллергенов у большинства пациентов с атопическим дерматитом, имеющих только кожные поражения, получено 80 % положительных реакций. Главную роль при атопическом дерматите играют следующие аллергены: аэроаллергены (клещ домашней пыли, плесени, шерсть животных, пыльца), живые агенты (стафилококки, дерматофиты, питироспорум орбикуляре), контактные аллергены (аэроаллергены, никель, хром, инсектициды), пищевые аллергены. Из всех специфических аэроаллергенов аллергены клеща домашней пыли могут вызывать специфическую воспалительную реакцию у большей части больных атопическим дерматитом, особенно у лиц старше 21 года. Пищевые продукты являются важными аллергенами при атопическом дерматите в раннем детском возрасте.

[29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36]

Гистопатология

Гистопатологическая картина заболевания зависит от его вида. При наличии экссудативных очагов в период младенчества обнаруживают те же явления, что и при аллергическом контактном дерматите: спонгиоз и спонгиотические пузыри, начинающийся акантоз с гипер- и паракератозом и сывороточными включениями, а также дермальный периваскулярный инфильтрат из лимфоцитов и гистоцитов с экзоцитозом. В лихенифицированных очагах эпидермис акантотически утолщен в 3-5 раз и имеет нарушения ороговения (гиперкератоз); папиллярное тело гипертрофично и пронизано воспалительными клетками (лимфоцитами, гистиоцитами). Примечательным является также наличие, как и при псориазе, большого числа тучных клеток, что объясняется повышенным содержанием гистами-на в хронических лихенифицированных очагах.