Препарат перепрограммирует макрофаги и подавляет рост опухолей предстательной железы и мочевого пузыря

Новая терапия, которая перепрограммирует иммунные клетки для усиления антитуморной активности, помогла уменьшить трудноизлечимые опухоли предстательной железы и мочевого пузыря у мышей. Это открытие сделано учеными из Центра онкологии им. Киммела Джонса Хопкинса и Института иммунотерапии рака Bloomberg~Kimmel, а также Исследовательской группы по разработке лекарств Джонса Хопкинса.

Иммунотерапии, которые помогают иммунной системе распознавать и бороться с опухолями, произвели революцию в лечении многих типов рака. Однако эти терапии, которые усиливают производство и активацию Т-клеток, убивающих опухолевые клетки, не были эффективны против агрессивных форм рака предстательной железы и мочевого пузыря.

Область онкологии долго пыталась понять, почему иммунотерапии не работают эффективно при этих видах рака, и как улучшить их действие. Старший автор исследования, Джелани Зариф, доктор философии, профессор онкологии в Джонса Хопкинс, и его коллеги подозревали, что виноваты иммунные клетки, называемые макрофагами. В некоторых условиях макрофаги помогают опухолям расти и подавляют активность Т-клеток, ослабляя иммунный ответ на рак.

"Фокус нашей работы состоит в перепрограммировании подавляющих иммунитет опухолево-ассоциированных макрофагов в иммунные клетки, стимулирующие антитуморный ответ, чтобы улучшить терапевтические реакции на иммунотерапии и другие стандартные методы лечения рака," говорит Зариф.

Подавляющие иммунитет макрофаги зависят от аминокислоты глутамина. Зариф и его коллеги ранее показали, что прекурсоры макрофагов, называемые моноцитами, развиваются в иммунно-активирующие макрофаги, если их выращивают в лабораторных условиях без глутамина. Напротив, когда моноциты выращиваются с глутамином, они становятся макрофагами, подавляющими иммунитет.

Зариф и его команда предположили, что лекарства, блокирующие доступ иммунных клеток к глутамину, сместят баланс макрофагов в сторону иммунно-стимулирующего типа и помогут уменьшить опухоли. Исследования показали, что препарат под названием 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON), который лишает опухоли глутамина, уменьшает опухоли, зависящие от глутамина для роста. Однако разработка этого препарата в качестве терапии рака была прекращена десятилетия назад из-за его токсичности для желудочно-кишечной системы и вредных побочных эффектов.

Вместо этого Зариф использовал экспериментальный препарат, блокирующий глутамин, разработанный соавторами исследования Барбарой Слушер, доктором философии, директором Исследовательской группы по разработке лекарств Джонса Хопкинса, и Джонатаном Пауэллом, доктором медицинских наук, бывшим заместителем директора Института иммунотерапии рака Bloomberg~Kimmel. Препарат, JHU083, является типом молекулы, называемой продрагом, которую клетки внутри организма превращают в активный препарат.

Конкретно, JHU083 может превращаться в свою активную форму, блокирующую глутамин, только внутри опухоли, предотвращая вредные побочные эффекты в других частях тела. Исследования показывают, что препарат уменьшает опухоли, снижает распространение рака и увеличивает выживаемость у животных с раком кожи, толстой кишки, крови и мозга, а также с некоторыми трудноизлечимыми формами рака молочной железы.

"Барбара Слушер и её команда изменили химию препарата так, чтобы он циркулировал неактивно по всему телу и активировался только при попадании в раковые клетки," объясняет Зариф. "Поскольку активная форма высвобождается только в раковых клетках, можно давать более низкие дозы, что еще больше снижает риск побочных эффектов."

Зариф и его коллеги показали, что JHU083 блокирует использование глутамина в опухолях предстательной железы и мочевого пузыря у мышей, уменьшая рост опухолей и вызывая гибель опухолевых клеток. Он также перепрограммировал макрофагов, подавляющих иммунитет, в макрофагов, стимулирующих иммунитет. Сами макрофаги начали уничтожать опухолевые клетки. Они также помогли привлечь Т-клетки и натуральные киллеры к опухолям.

Добавление иммунотерапии, называемой ингибитором контрольных точек, которая усиливает активацию Т-клеток в опухолях, не увеличило эффекты JHU083. Зариф объяснил, что это, вероятно, связано с тем, что в опухолях, обработанных JHU083, уже было много антитуморной иммунной активности.

"JHU083 может быть перспективной антираковой терапией для опухолей с подавляющими иммунитет макрофагами и слишком малым количеством Т-клеток," говорит он. "Это может также быть перспективным средством для опухолей, не отвечающих на ингибиторы контрольных точек."

Зариф планирует сотрудничать с коллегами из Джонса Хопкинс, чтобы начать клиническое испытание JHU083 у пациентов с трудноизлечимыми формами рака предстательной железы или мочевого пузыря, чтобы проверить, уменьшает ли он опухоли и предотвращает ли метастазы. Они также хотят продолжить изучение того, улучшает ли сочетание JHU083 с другими методами лечения его эффективность против опухолей.

Исследование было опубликовано в журнале Cancer Immunology Research.